PHARMACEUTICAL SCHEDULE APPLICATION 
To: 
Mental Health Subcommittee 
From: 
Funding Application Advisor 
Date: 
September 2021 
Lisdexamfetamine dimesilate for the treatment of Attention Deficit 
Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults, adolescents and children aged 6 
years and older [P-001680 and P-001484] 
SUMMARY OF PHARMACEUTICAL 
Brand Name 
Vyvanse 
Chemical Name 
Lisdexamfetamine 
dimesilate 
Indications 
Treatment of ADHD in  Presentation 
30 mg/ 50 mg /70 mg 
adults, adolescents 
capsule (pack of 30) 
and children aged 6 
years and older 
Therapeutic Group 
Nervous System; 
Dosage 
30 mg oral y once 
Stimulants/ADHD 
daily, titrated up to 
Treatments 
max. 70 mg per day 
Supplier 
Takeda New Zealand 
Application Date 
May 2021(supplier); 
Limited 
October 2019 
(consumer) 
MOH Restrictions 
Prescription medicine;  Proposal type 
New listing 
Control ed Drug Class 
B1 
Current Subsidy 
NA 
Proposed 
Special Authority 
Restriction 
Proposed Subsidy 
Gross $110.34 per 30  Approved by 
Yes 
tablets s 9(2)(b)(ii), s 9(2)
Medsafe for this 
(j)
indication 
under the Official Information Act 1982
Market Data 
Year 1 
Year 2 
Year 3 
Number of Patients† 
1,614 
1,797 
3,189 
Net Cost to Schedule†  s 9(2)(b)(ii), s 9(2)(j)
Net Cost to CPB* (5-
year NPV, 8%) 
DHBs, District health board; MOH, Ministry of Health; NPV, Net Present Value. 
†Supplier estimate. 
Released 
*Combining the cost to the Schedule and cost to DHBs.
1 
A1502336 

---

 
QUESTIONS TO SUBCOMMITTEE 
Note to Subcommittee members: These questions have been identified by Pharmac staff as 
being particularly relevant to the application. Please feel free to provide additional 
information as appropriate. 
Need 
1.  How severe is the health need of patients with ADHD, their families and whānau and of 
wider society? 
2.  Does ADHD disproportionally affect Māori, Pacific people, or other groups already 
1982
experiencing health disparities relative to the wider New Zealand population (eg. NZ Dep 
9-10 deprivation, refugees/asylum seekers) that have not been described in the paper? 
3. 
Is the supplier’s current treatment paradigm for the treatment of ADHD (Figure 1) 
Act 
accurate? If not, why not? 
3.1. In what sequence are current funded treatments used for ADHD?  
3.2. What factors influence the choice of which treatments to use and in what sequence? 
4. 
Does lisdexamfetamine have the same or similar therapeutic ef ect to any 
pharmaceuticals currently listed on the Pharmaceutical Schedule, in the requested 
indication?  
4.1. If so, which pharmaceutical(s) and at what dose does it have the same or similar 
Information 
effect? 
4.2. Are there currently any problems with access to them, risks associated with them 
(eg potential for abuse), or their availability? 
5. 
What is the Subcommit ee’s view of the patient number estimates by the supplier and 
Official 
Pharmac staff? 
Health benefit 
the 
6. 
Does lisdexamfetamine provide any additional health benefit or create any additional 
risks compared with other funded treatment options? If so, what benefits or risks are 
different from alternative treatments? 
6.1. In particular, what is the Subcommit ee’s view of the side effect profile of 
under 
lisdexamfetamine and any abuse potential (noting it is a class B1 controlled drug)? 
7. 
Which patient population would benefit most from lisdexamfetamine? 
8. 
What is the strength and quality of evidence, including its relevance to NZ, for health 
benefits that may be gained from lisdexamfetamine? 
9. 
Would lisdexamfetamine produce a health benefit for family, whānau or wider society, 
additional to the health benefits for people with ADHD? If so how, and what is the 
Released 
strength and quality of evidence for this benefit? 
10.  Is any data or information missing from the application, in particular clinical trial data 
and commentary? 
11.  If lisdexamfetamine were to be funded, are there any consequences to the health 
system that have not been noted in the application?  
2 
A1502336 

---

 
Suitability 
12.  Are there any non-clinical features of the lisdexamfetamine tablet formulation that may 
impact on use, either by the patient, by family, or by healthcare workers, that have not 
been considered in the application?  
13.  Does the Subcommit ee have any comment on the suitability of the dosing frequency 
of lisdexamfetamine compared to currently funded treatments? 
14.  Are there are any other suitability considerations regarding the safety and potential 
abuse considerations of lisdexamfetamine (as it is a class B1 controlled drug)? 
Costs and savings 
1982
15.  Does the information in the PICO table (Table 4) accurately reflect the intended 
population, intervention, comparator and outcome, if lisdexamfetamine were to be 
Act 
funded for ADHD? If not, how should this be adjusted? 
16.  With which pharmaceuticals would lisdexamfetamine be used in combination? 
17.  Is the proposed treatment paradigm provided by the supplier appropriate?  
18.  Is the uptake of lisdexamfetamine and the estimated patient numbers over 5 years 
reasonable?  
18.1.  Are the estimates of the relative uptake from each patient pool over 5 years 
reasonable? - dexamfetamine (24% increasing to 57%), methylphenidate ER (6% 
Information 
increasing to 15%) and atomoxetine (10% increasing to 25%). 
19.  Would the use of lisdexamfetamine create any significant changes in health-sector 
expenditure other than for direct treatment costs (e.g. diagnostic testing, nursing costs 
or treatment of side-effects)? 
Official 
Recommendations 
20.  Should lisdexamfetamine be listed in the Pharmaceutical Schedule? 
the 
•  Name the Factors for Consideration particularly relevant to a positive or negative 
recommendation and explain why each is relevant. 
21.  If listing is recommended, what priority rating would you give to this proposal within the 
context of treatments within mental health? [low / medium / high / only if cost-
under 
neutral]?  
22.  Are the proposed Special Authority criteria appropriate? If not, how should these be 
amended? 
23.  Does the Subcommit ee have any recommendations additional to the application? 
 
 
 
Released 
3 
A1502336 

---

 
PURPOSE OF THIS PAPER 
The purpose of this paper is to seek advice from the Subcommit ee regarding two 
applications for lisdexamfetamine: 
• 
a supplier application from Takeda New Zealand Limited for the use of 
lisdexamfetamine (Vyvanse) for the treatment of Attention Deficit Hyperactivity 
Disorder (ADHD) in adults, adolescents and children aged 6 years and older; 
and  
• 
a consumer application for lisdexamfetamine for the treatment of ADHD. 
1982
In addition to its view of these applications and the evidence for efficacy and safety of 
lisdexamfetamine in this setting, we seek the Subcommittee’s view of the potential risks 
associated with lisdexamfetamine (eg potential for abuse) as a Class B1 controlled drug. 
Act 
 
 DISCUSSION 
BACKGROUND 
Previous consideration of treatments for ADHD 
Pharmaceuticals that are currently funded for the treatment of ADHD are described 
subsequently in the section The availability and suitability of existing medicines, medical 
Information 
devices and treatments. Links to these proposals on the Application Tracker are below for 
interest (relevant PTAC and Subcommit ee clinical advice records for each are available via 
the ‘Seeking Clinical Advice’ tabs). 
Atomoxetine: 
•  ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) - First-line and/or in combination with 
a stimulant 
Official 
•  ADHD: first line for patients at significant risk of psychosis on methylphenidate or 
dexamphetamine 
•  2nd line ADHD (methylphenidate intolerant patients) 
the 
 
Methylphenidate ER (Concerta): 
•  ADHD - second line 
 
Methylphenidate hydrochloride (Ritalin LA) 
under 
•  Second line for ADHD 
 
In December 2015, Pharmac received a clinician application for micronutrient formulas for 
the treatment of ADHD and/or mood dysregulation which PTAC recommended for decline in 
May 2016. In making this recommendation, the Commit ee had noted the lack of high 
strength evidence for micronutrients, the availability of effective treatments, and the high cost 
of micronutrients relative to currently funded treatments. The May 2016 record excerpt is 
Released 
available in Appendix 1. 
Pharmac received a consumer application for guanfacine (Intuniv) for the treatment of ADHD 
in November 2020. There is currently no New Zealand supplier for guanfacine therefore the 
application is not being progressed at this time.  
 
4 
A1502336 

---

 
Previous consideration of lisdexamfetamine  
Lisdexamfetamine has not been previously considered by Pharmac.  
Prior to the supplier application for lisdexamfetamine, Pharmac received a consumer 
application for lisdexamfetamine for the treatment of ADHD in October 2019 which was 
followed by additional correspondence regarding the application and provision of supporting 
materials. Relevant references from the consumer applicant’s initial submission of October 
2019, predominantly regarding health needs, are available in Appendix 2. At the time of 
receipt, lisdexamfetamine was under assessment by Medsafe and required cabinet approval 
due to its controlled drug status. As lisdexamfetamine has now been approved by Medsafe, 
the application is being progressed to clinical advice. Pharmac staff have incorporated  1982
pertinent details and evidence provided by the consumer applicant into this paper. 
 
Act 
Recent submission regarding lisdexamfetamine 
Most recently, in early August 2021, the consumer applicant provided a further submission 
document (49 pages) which is available in Appendix 4. This submission contains further 
commentary and highlights some additional references, as broadly summarised below: 
-  Health need of people with ADHD: 
o  ADHD symptoms and its impact on an individual eg during schooling  
Information 
o  Concomitant diseases/issues in ADHD eg substance abuse disorder, 
increased smoking, overeating  
-  Local and international (especially the UK, Canada and Australia) availability and 
access to medicines for ADHD, prescribing requirements and management: 
o  Children and Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (CHADD) 
Official 
position on access to ADHD medications 
o  CADDRA guide to ADHD pharmacological treatments in Canada 
the 
o  Medication holidays including NICE evidence statement regarding 
methylphenidate  
o  Stimulant prescribing matrix per state (Australia and New Zealand) 
o  Evidence about pr
under  escribing trends in 13 countries, data from Stats NZ and 
data from a Pharmac OIA request in February 2021 
o  Views on cognitive behaviour therapy 
-  Special Authority/funding restriction criteria for ADHD medications: 
o  Suggested prescriber type restriction for lisdexamfetamine (“by GPs/NZNO 
nurses with neurodiversity experience and knowledge”) 
Released 
o  Challenges/impacts of reassessments for repeat prescribing, use of DSM-IV 
-  Notes the funding application for guanfacine for ADHD 
-  Notes the petition to reclassify autism and ADHD as neurodevelopmental disorders 
rather than mental health disorders. 
 
5 
A1502336 

---

 
Need  
Description of the disease 
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a chronic neuro-behavioural disorder that 
is identified in childhood and has two key elements: inattention and hyperactivity/impulsivity. 
Traits associated with ADHD that may be detected in children aged four and above include 
poor attention and school performance, difficulties making friends and problems with team 
activities. ADHD can range from mild to very severe and has a range of symptom domains, 
affecting children and adults dif erently. The disease has a strong genetic component which 
1982
can lead to intergenerational ADHD. 
ADHD may be diagnosed using the American Psychiatric Association consensus criteria, 
Act 
which are published in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth 
Edition (DSM-5), or International Statistical Classification of Diseases and Related Health 
Problems (ICD-10) diagnostic criteria. It can be categorised as either predominantly 
inattentive type ADHD, predominantly hyperactive/ impulsive type ADHD, and combined 
type. 
The consumer applicant states that people with ADHD may be perceived as lazy 
troublemakers that are difficult to diagnose, however, misunderstanding of the disease and 
discrimination is widespread (they provide an editorial ‘addressing common misconceptions 
Information 
about attention deficit hyperactivity disorder in adults’ and consider that ‘ADHD is 
everybody’s business’). The consumer considers that these factors result in substantial 
challenges for diagnosis and management of ADHD including access to pharmaceutical 
treatments.  
 
 
Official 
Epidemiology 
ADHD is one of the most common neuro-behavioural disorders occurring in children and 
the 
adolescents (Wilens and Spencer. Postgrad Med. 2010;122:97–109). In May 2016, the 
Mental Health Subcommittee estimated the prevalence of ADHD in children at 5.5% and 
adults at 4.4% for the purposes of Pharmac analyses, although the Subcommit ee noted that 
prevalence estimates vary internationally (Polanczyk et al. Am J Psychiatry 2007;164:942-8). 
More recently, the New Zealand Health Survey 2018/19 reported the prevalence of ADHD in 
under 
New Zealand was 2.2%, equivalent to approximately 19,000 children under the age of 14 
years (Source: New Zealand Health Survey 2018/19). Prevalence within ethnic subgroups 
was reported as 3% for Māori (equivalent to 6,000 children), 1.4% for Pacifica (2,000 
children) and 0.4% in Asian children (1,000 children). 
A 2006 meta-analysis reported that ADHD persists into adulthood (at 25 years) in 15% of 
cases when defined as ‘persistent ADHD’, while it continues in 65% when using the DSM-IV 
definition for ADHD in
Released   partial remission (Faraone et al. Psychol Med. 2006;36:159-65). 
In New Zealand, ADHD has been reported to affect significantly more boys than girls 
(adjusted prevalence ratio 3.72, 95% CI: 1.82 to 7.59) (Source: New Zealand Health Survey 
2018/19). 
 
6 
A1502336 

---

 
The health need of the person 
The Mental Health Subcommit ee has previously considered that individuals with untreated 
ADHD experience significant dif iculties in their ability to conduct usual activities, noting that 
the diagnosis of ADHD requires impairment in two or more domains, is often associated with 
co-morbidities, impacts key functional capacity and is associated with poorer physical and 
mental health outcomes.  
The consumer applicant provided the Updated European Consensus Statement on 
diagnosis and treatment of adult ADHD (Kooij et al. Eur Psychiatry. 2019;56:14-34) which 
describes the burden of ADHD on an individual over their lifetime and reports that the stigma 
surrounding ADHD, mainly due to lack of knowledge, increases the suffering of patients with 
1982
this lifelong impairment. Also provided by the consumer applicant is a review of the trajectory 
of ADHD over a person’s lifespan, describing changes in symptoms, cognition, treatment 
Act 
effects and comorbidities from childhood to older age (Franke et al. Eur 
Neuropsychopharmacol. 2018;28:1059-88). 
Children with ADHD tend to have difficulty with learning and education, daily activities, and 
interpersonal relationships (eg friendships), in addition to displaying disruptive behaviours 
and being at greater risk of accidents. In many people, the cognitive, academic, behavioural, 
emotional and social chal enges arising from ADHD remain in adulthood, affecting 
employment, relationships and parenting. The disease results in impaired social functioning 
which can lead to low self-esteem, anxiety and depression. The consumer applicant 
considers that children are further affected where treatment and support is not opt
Information imal for 
the individual (ie medications are not used or are ‘wrong’; long waitlists delay access to the 
private sector; or treatment approaches may be based solely on therapy). 
Adolescents and adults with ADHD may be more likely to smoke, abuse substances and 
commit crimes than those without ADHD. The consumer applicant has cited a 
comprehensive review of ADHD and alcohol use disorder
Official   (AUD) that describes how these 
disorders share common neurobiological and neuropsychological risk factors, how they 
interact, and their self-reinforcing properties (Luderer et al. Neurosci Biobehav Rev. 
the 
2021;128:648-60).People with ADHD may be at greater risk of early death due to unnatural 
causes such as traffic accidents in particular, and exhibit increased suicidal behaviour 
compared with people who do not have ADHD (Franke et al. 2018). This reduction in life 
expectancy, according to the consumer applicant, is estimated by the life insurance industry 
to be a dif erence of 12 years although no reference is cited for this. 
under 
 
The availability and suitability of existing medicines, medical devices and treatments 
Available treatments 
The Royal Australian & New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP) Professional 
Practice Guideline 6 recommends a holistic approach to treatment for ADHD, which may 
include medication,
Released   psychosocial management strategies and, where appropriate, 
educational interventions. 
Atomoxetine is currently open listed (funded access was widened in 2020). It is the only 
open-listed treatment for ADHD. 
7 
A1502336 

---

 
Dexamfetamine (short-acting) is funded under Special Authority. These funding restrictions 
enable prescribing by only a paediatrician or psychiatrist and a diagnosis of ADHD according 
to DSM-IV or ICD 10 criteria in patients of all ages. For patients five years and older, 
applicant may be a medical practitioner who confirms that a paediatrician or psychiatrist has 
been consulted within the last 2 years and has recommended treatment for the patient in 
writing. 
Methylphenidate is available in various presentations including immediate-release, 
extended-release and sustained-release formulations, many of which are funded under this 
Special Authority 1964. Methylphenidate extended-release presentations, Concerta and 
Ritalin long-acting are funded under Special Authority 1965; these require either current  1982
treatment with a listed formulation of methylphenidate hydrochloride (immediate-release or 
sustained-release) which has not been effective due to significant administration and/or 
compliance dif iculties, or a significant concern regarding the risk of diversion or abuse of 
Act 
immediate-release methylphenidate hydrochloride. 
The consumer applicant considers that New Zealand has low treatment rates for ADHD and 
states that there is a need for people with ADHD to be able to access funded pharmaceutical 
treatments in primary care, that there is an unmet need for children in schools and 
preschools, and that some medicines wil  not suit an individual but that either 
methylphenidate or lisdexamfetamine may be suitable for about 80% of cases. The 
consumer applicant considers that New Zealand is lacking appropriate funded treatments; 
however, of the specific treatments the applicant quoted, only lisdexamfetamine and 
Information 
guanfacine are not funded. 
Access to medications such as lisdexamfetamine are governed by legislations which restrict 
their supply and/or usage. These legislations include the Medicines Act 1981, the Misuse of 
Drugs Regulations 1977 and the Health Practitioners Competence Assurance Act 2003. 
While Pharmac implements funding conditions independent of these regulations, the Special 
Official 
Authority criteria are written to reflect and abide by the current legislation. The prescriber 
type of these medicines is outside of Pharmac’s control as these Acts and Regulations are 
administered by the Ministry of Health. 
the 
Based on previous advice, Pharmac consider that both methylphenidate and dexamfetamine 
have a greater risk of abuse as they are short-acting stimulants. 
 
under 
Treatment paradigm 
With reference to both the Canadian ADHD Practice Guidelines [Canadian ADHD Resource 
Alliance, CADDRA] and Clinical Guideline 72: the Diagnosis and management of ADHD in 
children, young people and adults [National Institute for Health and Clinical Excellence 
[NICE]), the RANZCP guidelines recommend that methylphenidate be the first medication 
trialled for the treatment of ADHD and that atomoxetine or dexamphetamine should be 
considered in adults who are unresponsive or intolerant to an adequate trial of 
Released 
methylphenidate. In 2018, the Mental Health Subcommittee considered that methylphenidate 
is increasingly causing management issues in adults as well as being a significant diversion 
risk, and that the widening of access to atomoxetine might help mitigate reliance on 
methylphenidate for ADHD.  
8 
A1502336 

---

 
The supplier has il ustrated the current treatment paradigm for people with ADHD in New 
Zealand as follows: 
1982
Act 
Information 
 
Figure 1: Current treatment paradigm for ADHD (adapted from supplier application, May 2021). 
 
The supplier has provided dispensing data from 2018 that indicates the proportion of use of 
each medication in children (under 18 years of age) compared with adult usage of each 
Official 
medication, within their Budget Impact Assessment - please refer to the application package 
for this material, if review is desired. Pharmac staff consider that this data is unlikely to 
provide an accurate representation of current usage given that this data is three years old; 
the 
that the funding restrictions for atomoxetine were lifted in 2020 and that the data wil  also 
capture methylphenidate immediate-release and sustained-release usage for narcolepsy. 
Based on previous advice, Pharmac staff consider that: 
under 
• 
atomoxetine is more likely to be used in younger patients 
• 
methylphenidate is used in a greater proportion of patients than either 
atomoxetine or dexamfetamine; and 
We seek the Subcommit ee’s view of the current treatment paradigm and other 
considerations around usage and risks of abuse. 
 
Released 
The health need of family, whānau, and wider society 
ADHD can significantly impact on relationships, employment, education and work. As noted 
by the Mental Health Subcommittee in May 2016, ADHD can carry a significant burden for 
whānau, although the degree and severity of this burden is not well described in the 
literature. The impacts of ADHD in children can impact on peer relationships, interactions in 
9 
A1502336 

---

 
the home and learning; impacts of ADHD in adults can lead to increased violence, 
aggression, intimate relationship problems and increased family stressors (Newton-Howes 
G. J R Soc Med 2004;97:531-5). In a study of 24 older adults with ADHD, two-thirds of 
participants had a greater lifetime burden of il ness and reported lower educational 
achievement, worse financial status, poorer job performance and greater social isolation 
(Brod et al. Qual Life Res. 2012;21:795-9). 
The consumer applicant considers that New Zealand society is substantially affected by the 
impact of untreated ADHD which is seen in in many areas including involvement with 
Oranga Tamariki, road accidents and incarceration, and that this impact costs New Zealand 
approximately $4-5 billion (based on The social and economic costs of ADHD in Australia - 
1982
Deloitte, July 2019). The consumer applicant considers that the majority of the impact is 
received by the education sector and families of individuals with ADHD. They claim that 
there is a substantial burden on families with intergenerational ADHD and that struggling 
Act 
parents with the disease are often blamed for the challenges experienced by their children, 
which the parents cannot effectively manage. The consumer applicant considers that making 
effective treatment available to people with untreated or under-treated ADHD will help to 
reduce the disease’s burden on society. 
 
The impact on the Māori health areas of focus and Māori health outcomes 
ADHD is not one of Pharmac’s Hauora Arotahi (Māori health areas of focus). The New 
Information 
Zealand Health Survey 2018/19 reported that the prevalence of ADHD in Māori children was 
3.0% and that Māori children were not significantly more likely to have ADHD compared with 
non-Māori children (adjusted prevalence ratio 1.16; 95% CI 0.98 to 1.36). However, Māori 
boys were significantly more likely to have ADHD than non-Māori boys (adjusted prevalence 
ratio 1.87; 95% CI 1.05 to 3.31). 
Official 
The consumer applicant considers that Māori, in particular, have an unmet need for access 
to treatment for ADHD in the community and need culturally appropriate care and support to 
ensure they could receive effective treatment (eg to achieve appropriate and regular dosing).  
the 
More recent information provided by the consumer applicant includes a factsheet from Autism 
Spectrum Australia (Aspect) regarding autism and ADHD,  which  outlines how autism and 
ADHD have been able to be co-diagnosed since 2013 with the introduction of DSM-5 criteria. 
In addition, the applicant describes how there is a growing effort to recognise and support 
those with a family member who 
under  has autism (Takiwātanga; in his or her own time and space) 
in Māori communities. 
 
The impact on the health outcomes of population groups experiencing health 
disparities 
In May 2016, the Mental Health Subcommit ee noted that ADHD is more common in people 
Released 
with low socioeconomic status. The New Zealand Health Survey 2018/19 reported that 
children with greater neighbourhood deprivation were not significantly more likely to have 
ADHD compared with lest deprived children (adjusted prevalence ratio 1.18; 95% CI 0.92 to 
1.50). 
A meta-analysis of 42 studies reporting the prevalence of ADHD in prisons reported an 
overall prevalence of 25.5% within prisons, based on international data derived from 
10 
A1502336 

---

 
symptom-based clinical diagnostic interviews, although there were significant dif erences 
noted between countries (Young et al. Psychol Med. 2015; 45: 247–258). 
 
The impact on Government health priorities 
Mental wellbeing is one of the current Government health priorities (2020). 
 
Health Benefit 
1982
Details of the pharmaceutical under consideration 
Act 
Clinical Pharmacology and Mechanism of Action 
Lisdexamfetamine is a long-acting pharmacologically inactive prodrug of dexamphetamine, 
which is a central nervous system stimulant. Amphetamines are non-catecholamine 
sympathomimetic amines with CNS stimulant activity. 
 
New Zealand Regulatory Approval 
Medsafe recently approved lisdexamfetamine for the treatment of Attention Deficit 
Information 
Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults, adolescents, and children aged 6 years and older. 
It is not approved for any other indications. Alongside this indication, the Medsafe data sheet 
states that treatment should be commenced by a specialist and that a diagnosis of ADHD 
implies the presence of hyperactive-impulsive or inattentive symptoms that caused 
impairment and were present before 12 years of age. 
Official 
The Medsafe data sheet also contains the following warning:  
VYVANSE has a potential for abuse, misuse, dependence, or diversion for non-
the 
therapeutic uses. Physicians should assess the risk of abuse prior to prescribing and 
monitor for signs of abuse and dependence while on therapy. VYVANSE should be 
prescribed cautiously to patients with a history of substance abuse or dependence. 
Careful supervision is required during withdrawal from abusive use since severe 
depression may occur. Withdrawal following chronic therapeutic use may unmask 
under 
symptoms of the underlying disorder that may require follow-up. 
The consumer applicant has provided a publication regarding impurity testing of 
lisdexamfetamine (Gao et al. Molecules. 2018; 23: 3125) and considers “this Chinese paper 
confirms this med [sic] is abuse resistant”. 
According to UpToDate, there may be a lower risk of abuse or diversion with longer-acting 
stimulants based on studies of immediate-release stimulants compared with extended-
Released 
release methylphenidate in healthy adults. In addition, UpToDate also notes that the difficulty 
in converting lisdexamfetamine to a short-acting product may make it less prone to abuse or 
diversion. 
We seek the Subcommit ee’s view of the potential safety implications of funding 
lisdexamfetamine, as it is a Class B1 controlled drug. 
11 
A1502336 

---

 
 
Recommended Dosage 
Whether starting treatment for the first time or switching from another medication, the 
recommended starting dose is 30 mg taken orally once daily in the morning.  
According to the Medsafe data sheet, Lisdexamfetamine should be administered at the 
lowest possible dosage and should then be slowly adjusted to the lowest effective dose for 
each individual. The daily dosage may be adjusted in increments of 20 mg in intervals no 
more frequently than weekly. The maximum recommended dose is 70 mg per day. 
As dosing is titrated up to an appropriate dose based on response, real-world dosages are 1982
expected to be similar to those in flexible dose clinical trials. The supplier notes that PBS 
data for the 2019 calendar year shows an average daily dose of 44.2 mg in patients aged 
less than 18 years of age and 60.3 mg in the over 18 age group. 
Act 
 
Proposed Treatment Paradigm 
The supplier proposes lisdexamfetamine be funded for use in the community and in hospital 
for children aged six years and older, adolescents and adults with ADHD: 
• 
who have not received satisfactory response to currently available subsidised 
treatments, or 
Information 
• 
for whom these have not been effective due to administration and/or compliance 
difficulties, or 
• 
in whom risk of diversion or abuse is a consideration. 
Patients should be reviewed at least annually to assess if there is an ongoing requirement 
Official 
for treatment with lisdexamfetamine. 
In its application, the supplier has il ustrated where lisdexamfetamine might fit into the ADHD 
treatment paradigm as a second-line or third-line treatment, as below. 
the 
under 
Released 
12 
A1502336 

---

 
1982
Act 
 
Figure 2: Proposed treatment paradigm for ADHD, if lisdexamfetamine were funded (adapted from 
supplier application). 
Information 
 
The supplier suggests that lisdexamfetamine would be used as monotherapy, however, the 
consumer application describes a need for some patients to receive treatment with two 
pharmaceuticals (ie combination treatment with stimulant and non-stimulant medications). 
The consumer applicant also considers that the patient group who should access 
Official 
lisdexamfetamine would be those who cannot tolerate methylphenidate; those who respond 
much better to lisdexamfetamine, and prisoners with ADHD who are likely to reoffend. The 
consumer applicant also notes that ADHD medications could be one of several 
the 
pharmaceutical approaches used for individuals with autism and co-diagnosed with ADHD. 
We seek the Subcommit ee’s view of what the ADHD treatment paradigm could look like if 
lisdexamfetamine were funded in this setting and whether it would replace or be used in 
combination with any other funded ADHD treatments. 
under 
 
Proposed Special Authority Criteria 
Pharmac staff note that the consumer applicant seeks an open listing, noting that they 
consider there may be other uses for lisdexamfetamine as for other stimulants (eg 
narcolepsy, palliative care of people not previously diagnosed with ADHD and autism, and 
for people with traumatic brain injury causing ADHD-like symptoms). The consumer 
Released 
applicant considers that prescribing by GP or a nurse would be appropriate (as access to 
treatment in primary care is important for Māori), that the two-yearly renewal has a negative 
impact, and that the DSM-5 criteria (which includes co-diagnosis of autism and ADHD) 
should be used instead of DSM-IV for funded ADHD medicines (although notes that this 
requires patients to be assessed through an American lens which is not ideal for Māori). 
More recent correspondence from the consumer applicant suggests that the Māori word for 
13 
A1502336 

---

 
autism (Takiwātanga; in his or her own time and space) could be added to the funding 
criteria for prescribers in Whānau Ora primary care. 
The supplier has proposed the following Special Authority criteria for lisdexamfetamine (over 
page): 
 
Lisdexamfetamine 
Initial application only from a paediatrician, psychiatrist, medical practitioner on the recommendation of a 
paediatrician or psychiatrist (in writing) or nurse practitioner on the recommendation of a paediatrician or 
psychiatrist (in writing). Approvals valid for 24 months. 
Al  of the following: 
1.  ADHD (Attention Deficit and Hyperactivity Disorder); and 
1982
2.  Diagnosed according to DSM-IV or ICD 10 criteria; and 
3.  Any one of the following: 
3.1. Patient is taking a currently subsidised formulation of atomoxetine or methylphenidate 
Act 
hydrochloride (extended-release) which has not been effective or not tolerated; or 
3.2. Patient is taking a currently subsidised formulation of dexamfetamine sulfate (immediate-
release) which has not been effective due to significant administration and/or compliance 
difficulties; or 
3.3. There is significant concern regarding the risk of diversion or abuse of immediate-release 
dexamfetamine sulfate. 
 
Renewal only from a paediatrician, psychiatrist, medical practitioner on the recommendation of a 
paediatrician or psychiatrist (in writing) or nurse practitioner on the recommendation of a paediatrician or 
psychiatrist (in writing). Approvals valid for 24 months. 
Both: 
Information 
1.  The treatment remains appropriate and the patient is benefiting from treatment; and 
2.  Either: 
2.1. Applicant is a paediatrician or psychiatrist; or 
2.2. Applicant is a medical practitioner or nurse practitioner and confirms that a paediatrician or 
psychiatrist has been consulted within the last 2 years and has recommended treatment for the 
patient in writing. 
Official 
the 
under 
Released 
14 
A1502336 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

 
The health benefits to the person, family, whānau and wider society 
Evidence Summary 
The supplier has provided a substantial amount of evidence for lisdexamfetamine for 
children, adolescents and adults with ADHD, consisting of the following: 
-  18 randomised controlled trials (RCTs; 45 publications, 11 CSRs). These have been 
grouped by comparator and summarised as a group in separate documents, one for 
each comparison (ie placebo, atomoxetine, methylphenidate, mixed amfetamine 
salts).  
-  Systematic reviews and meta-analyses (8 studies, 8 publications). These are also 1982
summarised in a standalone document. 
-  Cohort studies (10 studies, 21 publications, 6 CSRs) 
Pharmac staff consider that the randomised controlled trials of lisdexamfetamine compared
Act   
with atomoxetine (N=1) and compared with methylphenidate (N=3) are most pertinent, 
however, these studies included children and adolescents only (ie not adults).  
The key evidence from these RCTs studies is summarised in tables 2 and 3, below. The 
publications are available in Appendix 3. 
Data from trials of mixed amphetamine salts in adults with ADHD is briefly described 
subsequently, as is evidence from long-term (≥52 week) cohort studies. 
Please refer to the supplier application package if you wish to review the evidence not 
Information 
summarised in this section, which includes randomised controlled trials of lisdexamfetamine 
vs placebo (N=11) in children, adolescents and adults. 
Official 
the 
under 
Released 
17 
A1502336 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

 
 
 
Clinical trial evidence in adults 
Pharmac staff note that the following clinical trials provide evidence for lisdexamfetamine vs 
an active comparator (mixed amphetamine salts) in adults with ADHD: 
-  NCT01070394 – A single-blind crossover study in 24 adults with ADHD who were 
treated sequentially in a fixed order with (1) single-blind placebo (matching 
lisdexamfetamine) for 1 week, (2) single-blind lisdexamfetamine (up to 70 mg/day) for 
5 weeks, (3) single-blind placebo washout for 3 weeks, and (4) open-label treatment 
mixed amphetamine salts-immediate release (tid up to 45 mg/day) for 5 weeks (Adler 
et al. Postgrad Med. 2014;126:17-24). Significantly greater reductions in Clinical  1982
Global Impression Severity Scale (CGI-S), and subsets of the Behavior Rating 
Inventory of Executive Function (BRIEF) were reported with lisdexamfetamine vs 
mixed amphetamine salts-immediate release. Both lisdexamfetamine and mixed 
Act 
amphetamine salts-immediate release had significant effects on ADHD clinician 
ratings (ADHD Rating Scale) and measures of executive function (with response 
rates of about 80%), however, trial treatment adherence was likely better than what 
would occur in clinical practice. 
-  NCT01010750 - A double-blind, three-period crossover pilot study which examined 
the sensitivity and responsiveness of the Cognitive Drug Research Computerized 
Battery of Tests (CDR-CBT) for assessing cognitive function in adults with ADHD 
prior to and up to 16 h postdose during treatment with lisdexamfetamine dimesylate 
Information 
or mixed amphetamine salts immediate release. The trial included 18 patients who 
received lisdexamfetamine 50 mg/day, mixed amphetamine salts immediate release 
20 mg/day, and placebo for seven days each in a randomised order (Martin et al. Clin 
Drug Investig. 2014; 34: 147–157). Maximum reductions in composite power of 
attention (PoA) scores with both treatments occurred at 5 h post-dose at day 7. The 
Official 
authors conclude PoA has value for measuring the time course of treatment effects. 
Long term follow-up cohort studies 
the 
The supplier’s submission provides detail of long-term follow-up cohort studies including 
patients with ADHD who received lisdexamfetamine. Pharmac staf  have summarised the 
key details for those studies with duration of 52 weeks or more below. 
•  Coghill et al. CNS Drugs. 2017;31:625-38 – A phase IV open-label, long-term 
under 
observational study of 300 children and adolescents who received lisdexamfetamine 
30 mg, 50 mg or 70 mg over 104 weeks. The authors conclude that the ef icacy of 
lisdexamfetamine was maintained over the two-year period and that its safety profile 
was similar to that reported in previous studies. 
•  Joseph et al. Patient Prefer Adherence. 2016; 10: 391–405 – A USA database 
(Marketscan) cohort of 3,392 adults that evaluated treatment persistence through 
discontinuat
Released  ion for patients initiating lisdexamfetamine or atomoxetine after switching 
from methylphenidate. Study duration 52 weeks. The authors conclude that adults 
with ADHD who received lisdexamfetamine after methylphenidate treatment had 
greater adherence and had lower discontinuation and daily average consumption 
(DACON) than those who received atomoxetine after methylphenidate. 
A1502336 

---

 
•  Findling et al. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013;23:11-21 – A Phase III, open‐
label, multi‐centre, safety and efficacy study (continuation of 305 study) including 269 
adolescents who received lisdexamfetamine 30 mg, 50 mg or 70 mg for 52 weeks. 
The authors concluded that lisdexamfetamine had a long-term safety profile similar to 
that of other long-acting psychostimulants and that it was effective in adolescents 
with ADHD, as indicated by improvements in ADHD symptoms and participant-
perceived Youth Quality of Life Research (YQOL-R). 
•  Setyawan et al. J Med Econ. 2013;16:1203-15 - Database Cohort Study A – A USA 
database (Marketscan) including 149,189 children, adolescents and adults who 
received lisdexamfetamine, atomoxetine, methylphenidate (various forms) and 
1982
amphetamine/dextroamphetamine. Study duration up to 52 weeks. The authors 
report that patients who received lisdexamfetamine were less likely to augment with 
another ADHD medication (range odds ratios [OR]; 1.28-3.30) and to deviate from 
Act 
the recommended once-daily dosing regimen (range OR; 1.73-4.55), except for 
previously treated adult patients, compared with other treatment groups. 
•  Setyawan et al. J Med Econ. 2013;16:1275-89 - Database Cohort Study B – A USA 
database (Marketscan) including 67,911 children, adolescents and adults who 
received lisdexamfetamine, methylphenidate (various forms) and 
amphetamine/dextroamphetamine. Study duration was 52 weeks. The authors report 
that among children and adolescents, those who received lisdexamfetamine had a 
significantly lower discontinuation rate compared to other treatment groups (range 
Information 
hazard ratios [HRs]; 1.04–2.26; all p < 0.05), except when compared to treatment-
naïve patients on atomoxetine and methylphenidate. Among adults, patients who 
received lisdexamfetamine had a significantly lower discontinuation rate compared to 
patients in other groups (range HR; 1.14–1.86; all p < 0.05), except patients who 
received amphetamine/dextroamphetamine long-acting, where dif erences were not 
Official 
statistically significant. 
•  Weisler et al. CNS Spectr. 2009;14:573-85 – A phase III, open‐label, single‐
the 
arm, long-term safety study (continuation of 303 study) in 349 adults who received 
lisdexamfetamine 30 mg, 50 mg or 70 mg. Study duration was 52 weeks. The 
authors report that lisdexamfetamine demonstrated a safety profile consistent with 
long-acting stimulant use and provided continued effectiveness in adults with ADHD 
for up to 12 months. 
under 
•  Findling et al. CNS Spectr. 2008;13:614-20 - A long‐term, phase III, open‐
label, multicentre, single‐arm study that assessed safety and tolerability in 274 
children aged 6 to 12 years who received lisdexamfetamine 30 mg, 50 mg or 70 mg 
for 52 weeks. The authors conclude that long-term use of lisdexamfetamine 30, 50, 
and 70 mg/day was generally well tolerated and effective in children with ADHD. 
 
Released 
Please refer to the supplier application package if you wish to review the evidence described 
here in more detail, or the evidence not summarised in this section (which includes 
randomised controlled trials of lisdexamfetamine vs placebo (N=11) in children, adolescents 
and adults, as mentioned previously). 
A1502336 
 

---

 
 
Literature Search 
Pharmac staff have not completed a supplementary literature search at this time, given the 
supplier has conducted a literature search during preparation of their very recent application. 
 
Consequences for the health system 
Lisdexamfetamine would be used in both the community and in hospital and is not 
anticipated to result in additional consequences for the health system above those of 
1982
currently available treatments for ADHD.  
 
Act 
Suitability 
The features of the medicine or medical device that impact on use 
Lisdexamfetamine is a long-acting medicine taken as one pill daily (eg in the morning) that 
would not be associated with the same issues that are encountered with short-acting 
dexamphetamine (ie patients or their guardians have to remember to take it several times a 
day and it may require administration during school hours).  
Information 
The consumer applicant considers that funding lisdexamfetamine would take abusable short 
acting medications out of circulation, that lisdexamfetamine is abuse-resistant and that 
lisdexamfetamine would be the best form of ADHD treatment for use in prisons. 
For children who struggle with swallowing tablets, the fact that lisdexamfetamine capsule 
contents can be dissolved in water and swallowed as a liquid may be advantageous. 
Official 
The supplier considers that the pharmacokinetic profile of lisdexamfetamine enables once 
daily dosing, increasing treatment compliance and minimises the potential for diversion and 
the 
abuse, compared with dexamfetamine. 
 
under 
Costs and Savings 
 
PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcome) 
Table 4 below summarises Pharmac staff’s interpretation of the PICO for lisdexamfetamine if 
it were to be funded in New Zealand for ADHD. 
Released 
This PICO captures key clinical contexts, helping review the proposal and frame any future 
economic assessment by Pharmac. We seek the Mental Health Subcommittee’s advice on 
the content in the table below.  
Note that the PICO may change as clinical and other features evolve.   
A1502336 
 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

APPENDICES 
Appendix 1: 
May 2016 PTAC record excerpt - micronutrient formulas for the treatment 
of ADHD and/or mood dysregulation  
Appendix 2: 
Relevant references from consumer applicant regarding health needs 
(initial application October 2019) 
1982
Appendix 3: 
Key evidence for lisdexamfetamine vs atomoxetine, and lisdexamfetamine 
vs methylphenidate for the treatment of ADHD 
Act 
Appendix 4: 
Further information from consumer applicant regarding health needs 
(August 2021) 
Appendix 1, 2 and 4 have been removed as not in scope of your request.
Information 
Official 
the 
under 
Released 
A1502336 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

CNS Drugs (2013) 27:1081–1092
DOI 10.1007/s40263-013-0104-8
O R I G I N A L R E S E A R C H A R T I C L E
Efficacy and Safety of Lisdexamfetamine Dimesylate
and Atomoxetine in the Treatment of Attention-Deficit/
Hyperactivity Disorder: a Head-to-Head, Randomized,
Double-Blind, Phase IIIb Study
1982
Ralf W. Dittmann • Esther Cardo • Peter Nagy • Colleen S. Anderson •
Ralph Bloomfield • Beatriz Caballero • Nicholas Higgins • Paul Hodgkins •
Andrew Lyne • Richard Civil • David Coghill
Act 
Published online: 20 August 2013
 The Author(s) 2013. This article is published with open access at Springerlink.com
Abstract
with at least moderately symptomatic ADHD and an inade-
Objectives
The aim of this study was to compare the
quate response to previous MPH therapy. Patients were
efficacy and safety of the prodrug psychostimulant lis-
randomized (1:1) to an optimized daily dose of LDX (30, 50
dexamfetamine dimesylate (LDX) and the non-stimulant
or 70 mg) or ATX (patients \70 kg, 0.5–1.2 mg/kg with
noradrenergic compound atomoxetine (ATX) in children
total daily dose not to exceed 1.4 mg/kg; patients C70 kg, 40,
and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disor-
80 or 100 mg). The primary efficacy outcome was time
Information 
der (ADHD) who had previously responded inadequately
(days) to first clinical response. Clinical response was defined
to methylphenidate (MPH).
as a Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) score
Methods
This 9-week, head-to-head, randomized, double-
of 1 (very much improved) or 2 (much improved). Secondary
blind, active-controlled study (SPD489-317; ClinicalTri-
efficacy outcomes included the proportion of responders at
als.gov NCT01106430) enrolled patients (aged 6–17 years)
each study visit and the change from baseline in ADHD
Rating Scale (ADHD-RS-IV) and CGI-Severity scores.
Tolerability and safety were assessed by monitoring treat-
Official 
ClinicalTrials.gov NCT01106430.
ment-emergent adverse events (TEAEs), height and weight,
vital signs and electrocardiogram parameters. Endpoint was
R. W. Dittmann (&)
Paediatric Psychopharmacology, Department of Child and
defined as the last post-baseline, on-treatment visit with a
the 
Adolescent Psychiatry and Psychotherapy, Central Institute
valid assessment.
of Mental Health, Medical Faculty Mannheim, University
Results
Of 267 patients randomized (LDX, n = 133;
of Heidelberg, 68072 Mannheim, Germany
ATX, n = 134), 200 (74.9 %) completed the study. The
e-mail: [email address]
median time to first clinical response [95 % confidence
E. Cardo
interval (CI)] was significantly shorter for patients receiv-
Son Lla`tzer Hospital and Research Institute on Health Sciences,
under 
ing LDX [12.0 days (8.0–16.0)] than for those receiving
University of the Balearic Islands, Palma de Mallorca, Spain
ATX [21.0 days (15.0–23.0)] (p = 0.001). By week 9,
P. Nagy
81.7 % (95 % CI 75.0–88.5) of patients receiving LDX had
Vadaskert Child and Adolescent Psychiatry Hospital and
responded to treatment compared with 63.6 % (95 % CI
Outpatient Clinic, Budapest, Hungary
55.4–71.8) of those receiving ATX (p = 0.001). Also by
week 9, the difference between LDX and ATX in least-
C. S. Anderson 
 N. Higgins 
 P. Hodgkins 
 R. Civil
Shire Development LLC, Wayne, PA, USA
squares mean change from baseline (95 % CI) was sig-
nificant in favour of LDX for the ADHD-RS-IV total score
R. Bloomfield 
 A. Lyne
[-6.5 (-9.3 to -3.6); p \ 0.001; effect size 0.56],
Released 
Shire Pharmaceutical Development Ltd, Basingstoke, UK
inattentiveness subscale score [-3.4 (-4.9 to -1.8);
B. Caballero
p \ 0.001; effect size 0.53] and the hyperactivity/impul-
Shire AG, Eysins, Switzerland
sivity subscale score [-3.2 (-4.6 to -1.7); p \ 0.001;
effect size 0.53]. TEAEs were reported by 71.9 and 70.9 %
D. Coghill
of patients receiving LDX and ATX, respectively. At
Division of Neuroscience, University of Dundee, Dundee, UK

---

1082
R. W. Dittmann et al.
endpoint, both treatments were associated with mean
provide a direct comparison of the efficacy and safety of
(standard deviation) increases in systolic blood pressure
LDX and ATX in children and adolescents with ADHD
[LDX, ?0.7 mmHg (9.08); ATX, ?0.6 mmHg (7.96)],
who had experienced an inadequate response to previous
diastolic blood pressure [LDX, ?0.1 mmHg (8.33); ATX,
MPH therapy. These results will aid clinicians when
?1.3 mmHg (8.24)] and pulse rate [LDX, ?3.6 bpm
developing individualized treatment plans for the man-
(10.49); ATX, ?3.7 bpm (10.75)], and decreases in weight
agement of patients with ADHD.
[LDX, -1.30 kg (1.806); ATX, -0.15 kg (1.434)].
Conclusions
LDX was associated with a faster and more
robust treatment response than ATX in children and ado-
2 Methods
lescents with at least moderately symptomatic ADHD who
had previously responded inadequately to MPH. Both
1982
This double-blind, randomized, active-controlled, parallel-
treatments displayed safety profiles consistent with findings
group study was approved by an independent ethics com-
from previous clinical trials.
mittee/institutional review board and regulatory agency in
each centre (as appropriate). The study was conducted in
Act 
accordance with current applicable regulations, the Inter-
1 Introduction
national Conference on Harmonization of Good Clinical
Practice [16] and local ethical and legal requirements.
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is esti-
Before enrolment in the study, written, informed consent
mated to affect 5 % of children worldwide, making it one
was obtained from the necessary parent(s) or legal guard-
of the most common neurodevelopmental disorders in
ian(s) for each patient, in accordance with local require-
children and adolescents [1]. There are considerable dif-
ments, and assent was also obtained from each patient,
ferences in the worldwide availability of medications for
when applicable.
ADHD. In North America, methylphenidate (MPH)- and
amfetamine-based psychostimulants are considered first-
Information 
line ADHD therapies, and a variety of short- and long-
2.1 Study Population
acting formulations are available [2, 3]. In Europe, short-
and long-acting MPH formulations are widely available,
This study enrolled male and female patients (aged
and MPH is generally considered to be the first-line med-
6–17 years) who satisfied Diagnostic and Statistical
ication for ADHD [4]. Until recently, only short-acting
Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision
formulations of amfetamine have been approved in Europe,
(DSM-IV-TR) [17] criteria for a primary diagnosis of
and only in some countries [4]. Of non-stimulant ADHD
ADHD of at least moderate severity as shown by a baseline
Official 
medications, the noradrenaline reuptake inhibitor ato-
ADHD Rating Scale IV (ADHD-RS-IV) total score of 28
moxetine (ATX) is approved in North America and several
or higher. Inclusion and exclusion criteria related to a
European countries [5], and the a
the 
2-adrenergic agonists
patient’s previous exposure and/or response to ADHD
clonidine and guanfacine are licensed in the USA but not
medications are outlined in Table 1. Other inclusion cri-
Europe [6, 7].
teria included age-appropriate intellectual functioning;
Lisdexamfetamine dimesylate (LDX) is a long-acting
ability to swallow a capsule; and blood pressure measure-
prodrug treatment for patients with ADHD [8]. Multiple
ments within the 95th percentile for age, sex and height.
randomized, double-blind, placebo-controlled trials have
Female patients of childbearing potential were required to
under 
shown LDX to be an effective treatment for children,
have a negative urine pregnancy test at baseline and to
adolescents and adults with ADHD, with a tolerability and
comply with the contraceptive requirements of the proto-
safety profile consistent with the known effects of psy-
col. Other key exclusion criteria included comorbid psy-
chostimulant therapy [9–15]. LDX is approved as a first-
chiatric diagnosis with significant symptoms (based on
line treatment for ADHD in the USA, Canada and Brazil.
Kiddie-Schedule for Affective Disorders and Schizophre-
In early 2013, LDX became the first long-acting, amfeta-
nia for School Age Children—Present and Lifetime diag-
mine-based medication to be approved in Europe, where it
nostic interview); conduct disorder (excluding oppositional
is licensed in several countries for the treatment of children
defiant disorder); suicide risk, with a previous suicide
and adolescents with ADHD who have had a clinically
attempt or active suicidal ideation; pregnancy or lactation;
Released 
inadequate response to MPH. Here, we present results from
weight below 22.7 kg; body mass index (BMI, kg/m2)
a head-to-head, 9-week, double-blind, randomized, active-
greater than the 97th percentile for age and sex; positive
controlled, phase IIIb study (SPD489-317; ClinicalTri-
urine drug test (with the exception of a patient’s
als.gov NCT01106430). This study was designed to
current
ADHD
medication);
clinically
significant

---

Efficacy and Safety of Lisdexamfetamine Dimesylate and Atomoxetine
1083
Table 1 Patient inclusion and exclusion criteria relating to previous
The dose-optimization phase involved adjustment of the
exposure to ADHD medication
dose until an ‘acceptable’ response was achieved [defined
as a reduction of at least 30 % from baseline in the ADHD-
Inclusion criteria
RS-IV total score and a Clinical Global Impressions-
1. An inadequate response to previous MPH treatment. This
included, but was not limited to, one or more of the following:
Improvement (CGI-I) score of 1 or 2 with tolerable side
• The presence of some residual ADHD symptoms
effects]. Only one dose reduction was permitted during the
• Inadequate duration of action
optimization phase and, following dose reduction, further
• Variable symptom control
increases were not allowed. Dose adjustments were not
• If, based on the investigator’s judgement, the patient may
permitted beyond visit 3, and patients who were unable to
benefit clinically from an alternative to MPH
tolerate the study drug were withdrawn from the study.
Exclusion criteria
LDX was provided in a single capsule of 30, 50 or
1982
1. Intolerable adverse events from previous MPH treatment
70 mg, with patients initially receiving a 30-mg dose. ATX
2. Previous exposure to amfetamine or ATX
was available in 10-, 18-, 25-, 40- and 60-mg capsules. All
3. Previous treatment with more than one MPH medication
patients in the ATX group who weighed less than 70 kg
Act 
• This did not include patients who had received immediate
were started on a daily dose of approximately 0.5 mg/kg
release MPH for dose titration on a short-term basis (B4 weeks)
body weight, the final target daily dose being 1.2 mg/kg,
provided that they experienced an adequate response
with a maximum permitted daily dose of 1.4 mg/kg.
4. Failure to respond to more than one previous course of MPH
Patients who weighed 70 kg or more initially received
medication
40 mg and, if required, were titrated to 80 mg and then to
• Failure to respond was defined as a worsening, no change or
100 mg daily. Some patients treated with ATX would need
minimal improvement of symptoms
two capsules to achieve the required dose (e.g. 80 and
5. Good control of ADHD symptoms with acceptable tolerability
on current ADHD medication
100 mg were achieved using two capsules). Therefore, all
patients weighing more than 64.5 kg who were titrated to a
ADHD attention-deficit/hyperactivity disorder, ATX atomoxetine,
higher dose were instructed to take two capsules (the sec-
MPH methylphenidate
Information 
ond capsule could be either active drug or placebo, as
electrocardiogram (ECG) results or laboratory abnormali-
appropriate) to maintain the double-blind study design.
ties; known CYP2D6 poor-metabolizer genotype; sus-
pected substance abuse or dependence disorder (excluding
2.3 Efficacy
nicotine) within the previous 6 months; history of seizures;
tics or Tourette’s disorder; pre-existing liver disease or
The primary efficacy measure was the time to first clinical
laboratory evidence of liver disease; known cardiac struc-
response (days) after the initiation of treatment, as assessed
Official 
tural abnormality; or any other condition that might increase
by CGI-I scores [18]. The CGI scale provides a global
vulnerability to the sympathomimetic effects of a psycho-
assessment of a patient’s severity of illness; CGI-I scores,
stimulant drug.
which were reported at each post-baseline visit, rate the
the  changeinapatient’sconditionfrombaselineonascaleof
2.2 Study Design
1 (very much improved) to 7 (very much worse) [18].
Clinical ‘response’ was defined as a CGI-I score of 1 or 2
Patients were required to discontinue any psychoactive
(very much improved or much improved). The number of
medication for a 7-day washout period prior to baseline
days to first clinical response was calculated as the date of
under 
(visit 0). At baseline, patients were randomized (1:1) to
response minus the date of first dose, plus 1 day.
receive a once-daily, morning dose (at 07:00 ± 2 h) of
Secondary efficacy outcomes included the proportion of
LDX or ATX for a 9-week, double-blind evaluation period
CGI-I responders at each study visit, the proportion of
(Fig. 1) with weekly, on-site efficacy, tolerability and
patients who had a decrease of at least one CGI-Severity
safety assessments. Dosing began on the morning after the
(CGI-S) category from baseline (assessed at visit 4 and at
baseline visit and continued for 9 weeks, starting with a
visit 9), and the change from baseline in ADHD-RS-IV
4-week, stepwise, dose-optimization stage. Randomization
total and subscale scores at each study visit. CGI-S scores,
of patients was stratified by country, and an automated
which rate the severity of a patient’s condition on a scale of
interactive response system was used to generate the ran-
1 (normal, not at all ill) to 7 (among the most extremely
Released 
dom (concealed) allocation sequence and assign partici-
ill), were assessed at baseline, visit 4 and visit 9 [18]. The
pants
to study treatments; patients,
caregivers
and
ADHD-RS-IV scale [19], designed to reflect current
investigators were blinded to the treatment allocation. All
ADHD symptoms, assesses 18 items on a scale of 0 (no
study drugs were over-encapsulated so they appeared
symptoms) to 3 (severe symptoms), with a total score
identical.
ranging from 0 to 54. CGI and ADHD-RS-IV assessments

---

1084
R. W. Dittmann et al.
Fig. 1 Study design. Visit
Dose-optimization phase
Dose-maintenance phase
window ±2 days throughout the
evaluation period. Visit window
?2 days for safety follow-up
visit. ATX atomoxetine, ET
V-1
V0
V1
V2
V3
V4
V5
V6
V7
V8
V9/ET Follow-
early termination, LDX
Screening Baseline 
up 
lisdexamfetamine dimesylate,
visit
Week  Week  Week  Week  Week  Week  Week  Week  Week  Week  Week 
V visit
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
LDX
70 mg
50 mg
1982
30 mg
Act 
ATX 
(patients < 70 kg)
1.2 mg/kg
0.5 mg/kg
ATX 
100 mg
(patients   70 kg)
80 mg
40 mg
Information 
were performed by a medical practitioner or psychologist
percentile growth charts [21], BMI was categorized into
experienced in the evaluation of children and adolescents
five groups based on BMI percentiles: underweight
with ADHD.
(\5 %), healthy weight (low; C5 to \25 %), healthy
weight (high; C25 to \85 %), at risk of being overweight
2.4 Tolerability and Safety
(C85 to\95 %) and overweight (C95 %). ECG parameters
were assessed at screening and visit 4. However, the visit 4
Official 
Tolerability and safety assessments included the monitor-
ECG was added as a result of a protocol amendment
ing of treatment-emergent adverse events (TEAEs), labo-
requested by the French Central Ethics Committee and
ratory
evaluations,
physical
examination
(including
therefore was not obtained for all patients. The Brief
the 
weight), and monitoring of vital signs and ECG parame-
Psychiatric Rating Scale for Children (BPRS-C), the
ters. TEAEs were defined as adverse events that first
Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) and the
occurred or worsened during the time between the first
Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating
dose of study drug and the third day following cessation of
Scale-Clinician (UKU-SERS-Clin) were also used to
treatment (inclusive). All TEAEs were coded using Medi-
monitor patient tolerability and safety plus the suitability of
under 
cal Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (ver-
individuals to remain in the study [22–24].
sion 14.1) [20]. A serious TEAE was any untoward medical
occurrence that resulted in death; was life-threatening;
2.5 Statistical Analyses
required inpatient hospitalization or prolonged existing
hospitalization; resulted in persistent or significant dis-
Safety/tolerability assessments were performed using the
ability/incapacity; was a congenital abnormality/birth
safety population, defined as all patients who were ran-
defect; or was an Important Medical Event. Important
domized and received at least one dose of study drug.
Medical Events may have been considered as serious TE-
Efficacy data were analysed using the full analysis set
AEs when, based upon medical judgement, they may have
(FAS), also defined as all patients who were randomized
Released 
jeopardized the patient and may have required medical or
and received at least one dose of study drug. One patient
surgical intervention to prevent one of the outcomes listed
was randomized to ATX but received LDX owing to a drug
above. The sponsor required any new onset of seizures,
dispensing error. Based on the intent-to-treat principle, this
syncope or loss of consciousness to be reported as a serious
patient was included in the ATX treatment group in the
TEAE. Using Centers for Disease Control and Prevention
FAS, but was counted in the LDX treatment group in the

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1086
R. W. Dittmann et al.
Table 2 Baseline characteristics and demographic data (safety
Table 2 continued
population)
Characteristic
LDX (n = 128)
ATX (n = 134)
Characteristic
LDX (n = 128)
ATX (n = 134)
ADHD medication history
Demographic data
Previously treated with ADHD medication, n (%)
Age, years
Any ADHD medication
128 (100)
134 (100)
Mean (SD)
10.9 (3.01)
10.4 (2.84)
Any methylphenidate
127 (99.2)
134 (100)
Median (range)
10.0 (6–17)
10.0 (6–17)
medicationd
Age distribution, years,
Reasons for inadequate response to methylphenidate,e n (%)
n (%)
Lack of efficacy
96 (75.0)
106 (79.1)
6–12
94 (73.4)
100 (74.6)
Intolerability
8 (6.3)
8 (6.0)
13–17
34 (26.6)
34 (25.4)
1982
Other
42 (32.8)
53 (39.6)
Male, n (%)
94 (73.4)
103 (76.9)
ADHD attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD-RS-IV ADHD Rating
Ethnicity, n (%)
Scale IV, ATX atomoxetine, BMI body mass index, CGI-S Clinical Global
Hispanic or Latino
25 (19.5)
24 (17.9)
Impressions-Severity, LDX lisdexamfetamine dimesylate, SD standard
Act 
Not Hispanic or Latino
103 (80.5)
110 (82.1)
deviation
a
Race, n (%)
As height was only measured at the screening visit, the values for height,
weight (used to calculate BMI) and BMI are those obtained at screening
White
116 (90.6)
117 (87.3)
b The observed baseline ADHD-RS-IV scores indicate moderate or severe
Height and weight
illness [42]
Height,a cm
c Patients with at least one ongoing psychiatric diagnosis, as determined by
Mean (SD)
145.91 (17.446)
144.12 (15.696)
the Kiddie-Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School
Median (range)
142.00 (113.3–187.4)
143.25 (114.0–177.8)
Age Children—Present and Lifetime diagnostic interview
Weight,a kg
d Methylphenidate medication includes methylphenidate, methylphenidate
Mean (SD)
41.95 (16.521)
39.14 (14.436)
hydrochloride, dexmethylphenidate and dexmethylphenidate hydrochloride.
Patients may have received more than one type of ADHD medication but
Median (range)
37.25 (22.9–88.0)
35.65 (22.7–88.0)
not more than one methylphenidate medication. One patient in the LDX
Information 
BMI,a kg/m2
group had not received any previous methylphenidate
Mean (SD)
18.92 (3.551)
18.21 (3.224)
e Patients may have listed more than one reason
Median (range)
17.78 (13.4–31.3)
17.51 (12.7–28.3)
Baseline disease characteristics
were lack of efficacy (13/134 patients; 9.7 %) and adverse
CGI-S score at baseline
events (10/134; 7.5 %). Baseline characteristics were
Mean (SD)
5.0 (0.80)
5.0 (0.73)
similar for both treatment groups (Table 2).
Official 
Median (range)
5.0 (3–7)
5.0 (4–7)
ADHD-RS-IV total score at baseline
3.2 Dose Optimization
Mean (SD)
42.6 (6.14)b
41.9 (6.70)b
Median (range)
42.0 (28–54)
42.0 (28–53)
the  Themeanoptimaldose(whichwasthedosethatwasdis-
ADHD-RS-IV inattention subscale score at baseline
pensed at visit 4) for patients who received LDX during the
Mean (SD)
22.6 (3.23)
22.5 (3.12)
dose-maintenance phase was 52.5 mg/day [standard deviation
Median (range)
23.0 (13–27)
23.0 (11–27)
(SD): 16.10]; 28/128 (21.9 %) received 30 mg/day, 36/128
ADHD-RS-IV hyperactivity/impulsivity subscale score at baseline
(28.1 %) received 50 mg/day and 41/128 (32.0 %) received
Mean (SD)
20.0 (4.68)
19.4 (5.71)
70 mg/day. The mean optimal dose for patients who received
under 
Median (range)
20.0 (6–27)
20.0 (2–27)
ATX was 40.2 mg/day (SD: 20.05); 15/134 (11.2 %) and
ADHD subtype, n (%)
95/134 (70.9 %) received a daily dose of 0.5 mg/kg and
Predominantly
22 (17.2)
22 (16.4)
inattentive
1.2 mg/kg, respectively (patients weighing\70 kg; n = 127),
Predominantly
2 (1.6)
7 (5.2)
and 2/134 (1.5 %), 1/134 (0.7 %) and 4/134 (3.0 %) received
hyperactive-impulsive
40, 80 and 100 mg/day, respectively (patients weighing
Combined
104 (81.3)
105 (78.4)
C70 kg; n = 7). An optimal dose was not available for
Time since ADHD diagnosis, years
patients who discontinued the study before reaching visit 4
Mean (SD)
2.81 (2.746)
2.11 (1.936)
(LDX, n = 23; ATX, n = 17).
Released 
Median (range)
1.94 (0.0–12.9)
1.57 (0.0–8.2)
Concomitant psychiatric diagnosis,c n (%)
3.3 Efficacy
Any
27 (21.1)
23 (17.2)
Oppositional defiant
13 (10.2)
13 (9.7)
The mean CGI-S score at baseline was 5.0 in both treat-
disorder
ment groups (Table 2), with most patients categorized as

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1088
R. W. Dittmann et al.
on treatment, 4/127 patients (3.1 %) receiving LDX, and
or diastolic ([90 mmHg) blood pressure, supportive anal-
no patients receiving ATX, were classified as having a low
yses indicated that the proportions of adolescents with
pulse rate (defined as B50 bpm), whereas 19/127 (15.0 %)
systolic blood pressure [130 mmHg at any point during
receiving LDX and 32/132 (24.2 %) receiving ATX met
treatment were 2/33 (6.1 %) for LDX and 3/34 (8.8 %) for
the outlier criterion for high pulse rate (defined as
ATX; or for [120 mmHg were 20/33 (60.6 %) for LDX
C100 bpm).
Similar
proportions
of
children
(aged
and 16/34 (47.1 %) for ATX; and for diastolic blood
6–12 years) experienced high systolic blood pressure
pressure [80 mmHg were 7/33 (21.2 %) for LDX and 6/34
[defined as [120 mmHg; LDX, 12/94 (12.8 %); ATX,
(17.6 %) for ATX. No patients withdrew from the study as
11/98 (11.2 %)], or diastolic blood pressure [defined as
a result of a clinically significant blood pressure or pulse
[80 mmHg; LDX, 11/94 (11.7 %); ATX, 13/98 (13.3 %)].
rate measurement.
While no adolescent patients (aged 13–17 years) met the
The mean (SD) change in weight from baseline to
1982
predefined outlier criterion for high systolic ([140 mmHg)
endpoint was greater for patients receiving LDX [-1.30 kg
(1.806)] than ATX [-0.15 kg (1.434)] (Table 4), and the
Table 3 Number and percentage of patients experiencing TEAEs
outlier criterion for weight reduction (defined as C7 %
according to treatment group (safety population)
Act 
reduction from baseline) was met by more patients
TEAE—preferred term, n (%)
LDX
ATX
receiving LDX [34/127 (26.8 %)] than ATX [6/132
(n = 128)
(n = 134)
(4.5 %)]. At endpoint, shifts to lower BMI categories were
reported for 19/127 patients receiving LDX and 15/132 on
Any TEAE
92 (71.9)
95 (70.9)
ATX, whereas 4/127 patients on LDX and 7/132 on ATX
Mild
51 (39.8)
54 (40.3)
had shifted to a higher BMI category. Five patients moved
Moderate
34 (26.6)
37 (27.6)
into the underweight category (LDX, n = 4; ATX, n = 1);
Severe
7 (5.5)
4 (3.0)
all five were in the healthy weight (low) category at
Any serious TEAEa
0
0
baseline and all completed the study.
Any TEAE leading to discontinuation of
8 (6.3)
10 (7.5)
study drug
Information 
TEAEs reported by C5.0 % of patients in either treatment group
Table 4 Summary of vital signs, weight and ECG parameters (safety
Decreased appetite
33 (25.8)
14 (10.4)
population)
Decreased weight
28 (21.9)
9 (6.7)
LDX (n = 128)
ATX (n = 134)
Headache
17 (13.3)
22 (16.4)
Nausea
16 (12.5)
21 (15.7)
Systolic blood pressure (mmHg)
Insomnia
15 (11.7)
8 (6.0)
Baseline, mean (SD)
107.9 (10.43)
106.2 (9.91)
Official 
Fatigue
12 (9.4)
14 (10.4)
Endpoint, mean change (SD)
?0.7 (9.08)
?0.6 (7.96)
Nasopharyngitis
8 (6.3)
8 (6.0)
Diastolic blood pressure (mmHg)
Constipation
8 (6.3)
2 (1.5)
Baseline, mean (SD)
65.9 (8.32)
65.5 (7.98)
the 
Dry mouth
8 (6.3)
4 (3.0)
Endpoint, mean change (SD)
?0.1 (8.33)
?1.3 (8.24)
Irritability
8 (6.3)
3 (2.2)
Pulse (bpm)
Vomiting
6 (4.7)
13 (9.7)
Baseline, mean (SD)
78.0 (10.11)
79.6 (9.18)
Sedation
5 (3.9)
8 (6.0)
Endpoint, mean change (SD)
?3.6 (10.49)
?3.7 (10.75)
Somnolence
4 (3.1)
16 (11.9)
Weight (kg)
Upper abdominal pain
3 (2.3)
10 (7.5)
Baseline, mean (SD)
42.33 (16.618)
39.60 (14.639)
under 
Abdominal pain
3 (2.3)
8 (6.0)
Endpoint, mean change (SD)
-1.30 (1.806)
-0.15 (1.434)
Upper respiratory tract infection
3 (2.3)
8 (6.0)
Heart rate (ECG assessment) (bpm)
Diarrhoea
2 (1.6)
9 (6.7)
Screening, mean (SD)
75.4 (11.72)
77.1 (10.24)
Visit 4, mean change (SD)
?3.5 (12.73)
?6.4 (10.08)
ATX atomoxetine, LDX lisdexamfetamine dimesylate, TEAE treat-
ment-emergent adverse event
QTcF interval (ms)
a A serious TEAE is any untoward medical occurrence that results in
Screening, mean (SD)
371.1 (17.72)
371.2 (17.00)
death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or pro-
Visit 4, mean change (SD)
-0.3 (14.74)
?1.9 (13.41)
longs existing hospitalization; results in persistent or significant dis-
Released 
ability/incapacity; is a congenital abnormality/birth defect; or is an
Endpoint is the last on-treatment, post-baseline visit with a valid
Important Medical Event. Important Medical Events may have been
assessment. The visit 4 ECG was added as a result of a protocol
considered as serious TEAEs when, based upon medical judgement,
amendment, and therefore an ECG was only obtained for some
they may jeopardize the patient and may require medical or surgical
patients at this visit (LDX, n = 76; ATX, n = 83)
intervention to prevent one of the outcomes listed above. The sponsor
ATX atomoxetine, bpm beats per minute, ECG electrocardiogram,
required any new onset of seizures, syncope or loss of consciousness
LDX lisdexamfetamine dimesylate, QTcF QT interval corrected using
to be reported as a serious TEAE
Fridericia’s formula, SD standard deviation

---

Efficacy and Safety of Lisdexamfetamine Dimesylate and Atomoxetine
1089
ECG parameters, assessed at screening and visit 4, are
were 0.75 in pre-treated patients and 0.97 in patients who
shown in Table 4. In both treatment groups, some patients
had not received previous psychostimulant treatment
experienced potentially clinically important (PCI) readings
(interaction with treatment, p = 0.607) [33]. In support of
for heart rate [defined as C100 bpm; LDX, 8/83 (9.6 %);
this conclusion, a meta-analysis including six randomized
ATX, 8/91 (8.8 %)], PR interval [defined as C200 ms; LDX,
controlled trials found that previous treatment with psy-
0; ATX, 1/91 (1.1 %)] and QTcF (QT interval corrected using
chostimulants did not influence clinical response to ATX
Fridericia’s formula) change from screening [defined as C30
[34]. In contrast, one large (n = 516), double-blind, pla-
or \60 ms; LDX, 2/83 (2.4 %); ATX, 1/90 (1.1 %)]. No
cebo-controlled, crossover study found that the proportions
patients experienced a PCI QTcF absolute reading (defined as
of stimulant-naı¨ve children with ADHD who responded to
C450 ms), and no patients withdrew from the study as a result
osmotic-release oral system MPH (OROS-MPH) and ATX
of a clinically significant ECG measurement.
(64 and 57 %, respectively; effect sizes relative to placebo
1982
based on ADHD-RS-IV total score, 1.0 and 0.9) were
higher than among those who had previously been treated with
4 Discussion
a psychostimulant (51 and 37 %, respectively; effect sizes 0.8
Act 
and 0.5) [35]. It is unclear why there are discrepancies
In this direct comparison between LDX and ATX, both
between studies with respect to the impact of previous psy-
treatments led to improvements in symptoms and behav-
chostimulant treatment on ATX response, but potential dif-
iours associated with ADHD in children and adolescents
ferences in the baseline severity of symptoms between
who had previously experienced an inadequate response to
previously treated and treatment-naı¨ve patients may confound
MPH therapy. However, the efficacy of LDX was signifi-
outcomes [33]. Overall, these data support the importance of
cantly faster to onset and greater than that of ATX. Both
alternative treatment options for patients who have not
therapies displayed safety profiles consistent with findings
improved satisfactorily on their current ADHD medication.
from previous studies [9, 11–13, 28–30]. These results
The observed shorter time to first clinical response
support previous placebo-controlled trials of LDX, which
(CGI-I of 1 or 2) for LDX relative to ATX was not
Information 
have demonstrated a robust treatment response in a range
unexpected as psychostimulants are generally recognized
of patient groups [9, 11–13].
to produce immediate treatment effects [3, 4]. In contrast,
In the current study, patients were required to have
estimates of the time required for ATX to reach its maxi-
experienced an inadequate response to previous MPH
mum effect generally range from 4 to 6 weeks [3, 4],
therapy. In most cases, this was due to a lack of efficacy of
although, one study suggests that it may take as long as
MPH (LDX, 75.6 %; ATX, 78.5 %). Despite this, the
12 weeks [36]. The mechanism that underlies this delay in
majority of patients receiving LDX (81.7 %) and ATX
onset of action of ATX is not known. The dose-optimized
Official 
(63.6 %) were classified as treatment responders by visit 9,
design of this study is likely to have had some influence on
according to CGI-I criteria. These results are of particular
the time to first clinical response in both treatment arms.
relevance to the recent approval of LDX in Europe for the
Importantly, however, as the dose-titration schedules for
the 
treatment of children and adolescents whose response to
both treatments followed current clinical guidelines, the
previous MPH treatment is considered clinically inade-
times to treatment response observed in this study are
quate. The observation of a robust LDX treatment response
relevant to clinical practice.
in patients previously treated with MPH is supported by a
In addition to a faster onset of efficacy, the proportions
post hoc analysis of a randomized, double-blind, US-based
of patients who responded to treatment (CGI-I of 1 or 2) or
under 
study in 290 children with ADHD [31]. That study reported
improved by at least one CGI-S category, and the
no difference in response to LDX between the overall study
improvements in mean ADHD-RS-IV total and subscale
population and the subgroup of patients who were receiv-
scores, all indicated that there was a greater reduction of
ing MPH at study entry but were not considered well
symptoms in patients receiving LDX than ATX by visit 9.
controlled. In addition, several studies have demonstrated
A meta-analysis of 32 clinical trials and a total of 15
that, although the overall response to MPH and amfetamine
ADHD medications supports these observations, conclud-
is similar, the response to each varies among individual
ing that both short- and long-acting psychostimulants were
patients, and non-response to one class of psychostimulant
significantly more effective than non-stimulants [37]. It
does not predict non-response to a second [32].
should be noted, however, that ATX, dosed once daily in
Released 
A subgroup analysis of a double-blind, placebo-con-
the present study, may require twice-daily dosing to
trolled trial in 125 children with ADHD concluded that the
achieve its maximum beneficial effect [38].
effects of ATX treatment were largely independent of
A similar proportion of patients in both treatment groups
previous exposure to psychostimulants [33]. Based on
reported TEAEs; most TEAEs were mild or moderate in
ADHD-RS-IV total scores, effect sizes relative to placebo
severity. The proportions of patients who withdrew from

---

1090
R. W. Dittmann et al.
the study as a result of a TEAE were also similar. The most
arm over the other. Also, as noted earlier, certain elements
frequently reported TEAEs in the LDX treatment group
of the study design (the 9-week duration and once-daily
(decreased appetite, decreased weight, headache, nausea
dosing regimen) may not have elicited the maximum
and insomnia) and in patients receiving ATX (headache,
potential treatment benefit of ATX [36, 38].
nausea, somnolence, decreased appetite and fatigue) are
consistent with findings from previous studies [9, 11–13,
28–30]. There was a greater decrease in mean weight in
5 Conclusions
patients receiving LDX than ATX, and more patients
receiving LDX than ATX met the outlier criterion for weight
A clinically relevant difference in efficacy was observed
loss (C7 % reduction from baseline). In addition, more
between LDX and ATX, with LDX associated with a sig-
patients receiving LDX (n = 4) than ATX (n = 1) moved
nificantly faster, and more robust, treatment response in
1982
into the underweight BMI category, all of whom were in the
children and adolescents with ADHD of at least moderate
healthy weight (low) category at baseline. These results are
severity and a previous inadequate response to MPH therapy.
consistent with previously reported evidence that psycho-
Both treatments displayed safety profiles consistent with
Act 
stimulants are associated with loss of appetite and weight
findings from previous clinical trials. These findings will aid
loss. One systematic review reported that children treated
clinicians when developing treatment plans for patients who
with psychostimulants showed a height deficit of approxi-
have achieved unsatisfactory improvements on MPH therapy.
mately 1 cm/year during the first 1–3 years of treatment [39]
and clinical guidelines recommend that patients receiving
Acknowledgements
This study was supported by funding from
Shire. The authors thank the patients and their parents, and the
ADHD medication are monitored for weight, height, BMI
investigators who took part in the study.
and appetite every 6 months [40, 41]. High calorific snacks,
E. Cardo, D. Coghill, R.W. Dittmann and P. Nagy were principal
late evening meals, dosing after meals, drug holidays, or
investigators in this clinical study. C.S. Anderson, B. Caballero, R.
switching to a different class or formulation of medication
Civil, N. Higgins, P. Hodgkins and A. Lyne contributed to the study
design. R. Bloomfield was responsible for the statistical analysis. All
may be beneficial in some patients [41].
authors were involved in discussion and interpretation of the data,
Information 
The mean increases in blood pressure and pulse rate
critically revised the article and approved the manuscript before
observed in both treatment arms in this study were rela-
submission. Dr. E. Southam and Dr. T. Gristwood of Oxford Phar-
tively modest. It is recognized, however, that some patients
maGenesisTM Ltd provided editorial assistance, collated the com-
ments of the authors and edited the manuscript for submission.
receiving ADHD medications may experience blood pres-
C.S. Anderson, R. Bloomfield, B. Caballero, R. Civil, N. Higgins,
sure and pulse rate above the 95th percentile, and clinical
P. Hodgkins and A. Lyne are employees of Shire and own stock/stock
guidelines recommend that patients are assessed for heart
options. The following authors have received compensation for
disease or symptoms suggesting significant cardiovascular
serving as consultants or speakers, or they or the institutions they
Official 
work for have received research support or royalties from the com-
disease, and family history of sudden unexpected death
panies or organizations indicated: E. Cardo (Eli Lilly, Health Spanish
before commencing treatment [40, 41]. Once on medica-
Ministry Research Fund, Ministry of Education Grant Research,
tion, patients’ blood pressure and heart rate should be
Shire, UCB); D. Coghill (Flynn Pharma, Janssen-Cilag, Lilly, Me-
the 
monitored at least every 6 months and, if measurements are
dice, Novartis, Otsuka, Oxford University Press, Pfizer, Schering-
Plough, Shire, UCB, Vifor Pharma); R.W. Dittmann (Ferring,
above the 95th percentile, it is recommended that patients
Janssen-Cilag, Lilly, Otsuka, Shire, the German Research Foundation
have a dose-reduction or drug holiday, or are referred to a
[DFG], the German Ministry of Education and Research [BMBF], the
cardiologist [41]. In the present study, a higher proportion
Ministry of Health/the German Regulatory Body [BfArM], the
of patients receiving ATX than LDX met the outlier cri-
European Union [EU FP7 program], the US National Institute of
under 
Mental Health NIMH, and he is a former employee and stockholder of
terion for high pulse rate. With the exception of weight and
E. Lilly and Co.); P. Nagy (Tourette Syndrome Association of USA,
pulse rate, changes in mean vital sign and ECG parameters,
Hungarian Ministry of Education, National Development Agency of
and in the frequency of outliers and PCI observations, were
Hungary, Otsuka, Shire).
similar between treatment groups.
Open Access
This article is distributed under the terms of the
The strengths of this study include its head-to-head,
Creative Commons Attribution Noncommercial License which per-
randomized, double-blind, parallel-group, dose-optimized
mits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any
design, and the large number of patients enrolled from
medium, provided the original author(s) and the source are credited.
multiple countries. These results are particularly relevant to
the recent approval of LDX in Europe for the treatment of
Released 
children and adolescents whose previous MPH treatment is
References
considered clinically inadequate. However, it is unclear
whether this patient population, who met detailed inclu-
1. Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, Biederman J, Rohde LA.
sion/exclusion criteria specifically related to prior MPH
The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and
response, would have favoured a response in one treatment
metaregression analysis. Am J Psychiatry. 2007;164(6):942–8.

---

Efficacy and Safety of Lisdexamfetamine Dimesylate and Atomoxetine
1091
2. Hodgkins P, Shaw M, McCarthy S, Sallee FR. The pharmacology
17. American Psychiatric Association. Attention-deficit and disrup-
and clinical outcomes of amphetamines to treat ADHD: does
tive behavior disorders. Diagnostic and statistical manual of
composition matter? CNS Drugs. 2012;26(3):245–68.
mental disorders, 4th ed. Text revision. DSM-IV-TRTM Wash-
3. American Academy of Pediatrics. ADHD: clinical practice
ington, DC: American Psychiatric Association; 2000. p. 85–93.
guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-
18. Guy W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology.
deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Process
Rockville, MD: US Department of Health, Education, and Wel-
of care supplemental appendix. Pediatrics. 2011a;128:SI1-21.
fare, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse, and Mental
http://pediatrics.aappublications.org/content/suppl/2011/10/11/peds.
Health Administration, NIMH, Psychopharmacology Research
2011-2654.DC1/zpe611117822p.pdf. Accessed 04 April 2013.
Branch Division of Extramural Research Programs; 1976.
4. National Institute for Health and Clinical Excellence. Diagnosis
p. 218–22.
and management of ADHD in children, young people and adults.
19. DuPaul GJ, Power T, Anastopoulos A, Reid R. The ADHD
National Clinical Practice Guideline Number 72. London, UK;
Rating Scale-IV, checklist, norms, and clinical interpretation.
2009. http://wwwniceorguk/nicemedia/live/12061/42060/42060pdf.
New York: Guildford Press; 1998.
Accessed 04 April 2013.
20. Mozzicato P. MedDRA: an overview of the medical dictionary
1982
5. Hammerness P, McCarthy K, Mancuso E, Gendron C, Geller D.
for regulatory activities. Pharm Med. 2009;23(2):11.
Atomoxetine for the treatment of attention-deficit/hyperactivity
21. Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/
disorder in children and adolescents: a review. Neuropsychiatr
growthcharts/percentile_data_files.htm. Accessed 04 April 2013.
Dis Treat. 2009;5:215–26.
22. Hughes CW, Rintelmann J, Emslie GJ, Lopez M, MacCabe N. A
Act 
6. Sallee FR, Eaton K. Guanfacine extended-release for attention-
revised anchored version of the BPRS-C for childhood psychiatric
deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Expert Opin Pharmacother.
disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2001;11(1):77–93.
2010;11(15):2549–56. doi:10.1517/14656566.2010.517523.
23. Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. The
7. Croxtall JD. Clonidine extended-release: in attention-deficit
UKU Side Effect Rating Scale. A new comprehensive rating
hyperactivity disorder. Paediatr Drugs. 2011;13(5):329–36.
scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side
8. Pennick M. Absorption of lisdexamfetamine dimesylate and its
effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand
enzymatic conversion to d-amphetamine. Neuropsychiatr Dis
Suppl. 1987;334:1–100.
Treat. 2010;6:317–27.
24. Posner K, Oquendo MA, Gould M, Stanley B, Davies M.
9. Adler LA, Goodman DW, Kollins SH, Weisler RH, Krishnan S,
Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-
Zhang Y, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the
CASA): classification of suicidal events in the FDA’s pediatric
efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with
suicidal risk analysis of antidepressants. Am J Psychiatry.
attention-deficit/hyperactivity
disorder.
J
Clin
Psychiatry.
2007;164(7):1035–43.
Information 
2008;69(9):1364–73.
25. Lan KK, Rosenberger WF, Lachin JM. Sequential monitoring of
10. Biederman J, Boellner SW, Childress A, Lopez FA, Krishnan S,
survival data with the Wilcoxon statistic. Biometrics. 1995;51(3):
Zhang Y. Lisdexamfetamine dimesylate and mixed amphetamine
1175–83.
salts extended-release in children with ADHD: a double-blind,
26. Prentice RL. Linear rank tests with right censored data. Bio-
placebo-controlled, crossover analog classroom study. Biol Psy-
metrika. 1978;65(1):12.
chiatry. 2007;62(9):970–6.
27. Cohen J. A power primer. Psychol Bull. 1992;112(1):155–9.
11. Biederman J, Krishnan S, Zhang Y, McGough JJ, Findling RL.
28. Michelson D, Adler L, Spencer T, Reimherr FW, West SA, Allen
Efficacy and tolerability of lisdexamfetamine dimesylate (NRP-
AJ, et al. Atomoxetine in adults with ADHD: two randomized,
Official 
104) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a
placebo-controlled studies. Biol Psychiatry. 2003;53(2):112–20.
phase III, multicenter, randomized, double-blind, forced-dose,
29. Michelson D, Allen AJ, Busner J, Casat C, Dunn D, Kratochvil C,
parallel-group study. Clin Ther. 2007;29(3):450–63.
et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and ado-
12. Coghill D, Banaschewski T, Lecendreux M, Soutullo C, Johnson
lescents with attention deficit hyperactivity disorder: a random-
the 
M, Zuddas A, et al. European, randomized, phase 3 study of
ized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2002;159(11):
lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with
1896–901.
attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur Neuropsychophar-
30. Michelson D, Faries D, Wernicke J, Kelsey D, Kendrick K,
macol. 2013;. doi:10.1016/j.euroneuro.2012.11.012.
Sallee FR et al. Atomoxetine in the treatment of children and
13. Findling RL, Childress AC, Cutler AJ, Gasior M, Hamdani M,
adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a ran-
Ferreira-Cornwell MC, et al. Efficacy and safety of lisdexamfe-
domized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics.
tamine dimesylate in adolescents with attention-deficit/hyper-
2001;108(5):E83.
under 
activity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
31. Jain R, Babcock T, Burtea T, Dirks B, Adeyi B, Scheckner B,
2011;50(4):395–405.
et al. Efficacy of lisdexamfetamine dimesylate in children with
14. Wigal SB, Kollins SH, Childress AC, Squires L. A 13-hour
attention-deficit/hyperactivity disorder previously treated with
laboratory school study of lisdexamfetamine dimesylate in
methylphenidate: a post hoc analysis. Child Adolesc Psychiatry
school-aged children with attention-deficit/hyperactivity disorder.
Ment Health. 2011;5(1):35.
Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2009;3(1):17.
32. Hodgkins P, Shaw M, Coghill D, Hechtman L. Amfetamine and
15. Wigal T, Brams M, Gasior M, Gao J, Squires L, Giblin J. Ran-
methylphenidate medications for attention-deficit/hyperactivity
domized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of the
disorder: complementary treatment options. Eur Child Adolesc
efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with
Psychiatry. 2012;21(9):477–92.
attention-deficit/hyperactivity disorder: novel findings using a
33. Wehmeier PM, Dittmann RW, Banaschewski T, Schacht A. Does
Released 
simulated adult workplace environment design. Behav Brain
stimulant pretreatment modify atomoxetine effects on core symp-
Funct. 2010;6:34.
toms of ADHD in children assessed by quantitative measurement
16. ICH harmonised tripartite guideline: guideline for good clinical
technology? J Atten Disord. 2012. doi:108705471244518410.1177/
practice E6(R1). Geneva: International Conference on Harmoni-
1087054712445184.
zation of Technical Requirements for Registration of Pharma-
34. Newcorn JH, Sutton VK, Weiss MD, Sumner CR. Clinical
ceuticals for Human Use, 1996.
responses
to
atomoxetine
in
attention-deficit/hyperactivity

---

1092
R. W. Dittmann et al.
disorder: the Integrated Data Exploratory Analysis (IDEA) study.
39. Poulton A. Growth on stimulant medication; clarifying the con-
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(5):511–8.
fusion: a review. Arch Dis Child. 2005;90(8):801–6.
35. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD, Ruff DD,
40. Practice parameter for the assessment and treatment of children
Moore RJ, et al. Atomoxetine and osmotically released methyl-
and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder.
phenidate for the treatment of attention deficit hyperactivity
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007;46(7):894–921.
disorder: acute comparison and differential response. Am J Psy-
41. Cortese S, Holtmann M, Banaschewski T, Buitelaar J, Coghill D,
chiatry. 2008;165(6):721–30.
Danckaerts M, et al. Practitioner review: current best practice in
36. Wilens TE, Newcorn JH, Kratochvil CJ, Gao H, Thomason CK,
the management of adverse events during treatment with ADHD
Rogers AK, et al. Long-term atomoxetine treatment in adoles-
medications in children and adolescents. J Child Psychol Psy-
cents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatr.
chiatry. 2013;54(3):227–46.
2006;149(1):112–9.
42. Goodman DW, Faraone SV, Adler LA, Dirks B, Hamdani M,
37. Faraone SV. Using meta-analysis to compare the efficacy of
Weisler R. Interpreting ADHD rating scale scores: linking ADHD
medications for attention-deficit/hyperactivity disorder in youths.
rating scale scores and CGI levels in two randomized controlled
P T. 2009;34(12):678–94.
trials of lisdexamfetamine dimesylate in ADHD. Primary Psy-
1982
38. Hanwella R, Senanayake M, de Silva V. Comparative efficacy
chiatry. 2010;17(3):9.
and acceptability of methylphenidate and atomoxetine in treat-
ment of attention deficit hyperactivity disorder in children and
adolescents: a meta-analysis. BMC Psychiatry. 2011;11:176.
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

CNS Drugs (2014) 28:1059–1069
DOI 10.1007/s40263-014-0188-9
O R I G I N A L R E S E A R C H A R T I C L E
Treatment Response and Remission in a Double-Blind,
Randomized, Head-to-Head Study of Lisdexamfetamine
Dimesylate and Atomoxetine in Children and Adolescents
with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder
1982
Ralf W. Dittmann • Esther Cardo • Peter Nagy •
Colleen S. Anderson • Ben Adeyi • Beatriz Caballero •
Paul Hodgkins • Richard Civil • David R. Coghill
Act 
Published online: 20 July 2014
Ó The Author(s) 2014. This article is published with open access at Springerlink.com
Abstract
Sustained response was predefined as a reduction from
Objectives
A secondary objective of this head-to-head
baseline in ADHD-RS-IV total score (C25, C30 or C50 %)
study of lisdexamfetamine dimesylate (LDX) and ato-
or a Clinical Global Impressions (CGI)–Improvement
moxetine (ATX) was to assess treatment response rates in
(CGI–I) score of 1 or 2 throughout weeks 4–9. CGI–
children and adolescents with attention-deficit hyperactiv-
Severity (CGI–S) scores were also assessed, as an indicator
ity disorder (ADHD) and an inadequate response to
of remission.
Information 
methylphenidate (MPH). The primary efficacy and safety
Results
A total of 267 patients were enrolled (LDX,
outcomes of the study, SPD489-317 (ClinicalTrials.gov
n = 133; ATX, n = 134) and 200 completed the study
NCT01106430), have been published previously.
(LDX, n = 99; ATX, n = 101). By week 9, significantly
Methods
In this 9-week, double-blind, active-controlled
(p \ 0.01) greater proportions of patients receiving LDX
study, patients aged 6–17 years with a previous inadequate
than ATX met the response criteria of a reduction from
response to MPH were randomized (1:1) to dose-optimized
baseline in ADHD-RS-IV total score of at least 25 % (90.5
LDX (30, 50 or 70 mg/day) or ATX (patients \70 kg:
vs. 76.7 %), 30 % (88.1 vs. 73.7 %) or 50 % (73.0
Official 
0.5–1.2 mg/kg/day, not to exceed 1.4 mg/kg/day; patients
vs. 50.4 %). Sustained response rates were also signifi-
C70 kg: 40, 80 or 100 mg/day). Treatment response was a
cantly (p \ 0.05) higher among LDX-treated patients
secondary efficacy outcome and was predefined as a
(ADHD-RS-IV C25, 66.1 %; ADHD-RS-IV C30, 61.4 %;
the 
reduction from baseline in ADHD Rating Scale IV
ADHD-RS-IV C50, 41.7 %; CGI–I, 52.0 %) than among
(ADHD-RS-IV) total score of at least 25, 30 or 50 %.
ATX-treated individuals (ADHD-RS-IV C25, 51.1 %;
ADHD-RS-IV C30, 47.4 %; ADHD-RS-IV C50, 23.7 %;
CGI–I, 39.3 %). Finally, by week 9, 60.7 % of patients
ClinicalTrials.gov identifier: NCT01106430.
under 
R. W. Dittmann (&)
B. Caballero
Paediatric Psychopharmacology, Department of Child and
Shire, Eysins, Switzerland
Adolescent Psychiatry and Psychotherapy, Medical Faculty
Mannheim, Central Institute of Mental Health, University of
Present Address:
Heidelberg, PO Box 12 21 20, 68072 Mannheim, Germany
P. Hodgkins
e-mail: [email address]
Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, MA, USA
E. Cardo
Present Address:
Son Lla`tzer Hospital and Research Institute on Health Sciences,
R. Civil
University of the Balearic Islands, Palma de Mallorca, Spain
Chester Springs, PA, USA
Released 
P. Nagy
D. R. Coghill
Vadaskert Child and Adolescent Psychiatry Hospital and
Division of Neuroscience, University of Dundee, Dundee, UK
Outpatient Clinic, Budapest, Hungary
C. S. Anderson 
 B. Adeyi 
 P. Hodgkins 
 R. Civil
Shire, Wayne, PA, USA

---

1060
R. W. Dittmann et al.
receiving LDX and 46.3 % of those receiving ATX had a
and their families [6]. The prodrug stimulant lisdexamfe-
CGI–S score of 1 (normal, not at all ill) or 2 (borderline
tamine dimesylate (LDX) is an effective treatment for
mentally ill), and greater proportions of patients in the
ADHD in children, adolescents and adults [7–13] and is
LDX group than the ATX group experienced a reduction
currently licensed as a first-line pharmacological therapy
from baseline of at least one CGI–S category.
for ADHD in the US, Canada, Brazil and Australia. LDX is
Conclusions
Both LDX and ATX treatment were asso-
the only long-acting amfetamine formulation available in
ciated with high levels of treatment response in children
Europe, where it is licensed in several countries for the
and adolescents with ADHD and a previous inadequate
treatment of ADHD in children aged 6 years and over
response to MPH. However, within the parameters of the
when the response to previous methylphenidate (MPH)
study, LDX was associated with significantly higher
therapy is considered clinically inadequate.
treatment response rates than ATX across all response
Instruments such as the ADHD Rating Scale IV
1982
criteria examined. In addition, higher proportions of
(ADHD-RS-IV) [14], the Swanson, Nolan and Pelham
patients in the LDX group than the ATX group had a CGI–
version IV (SNAP-IV) scale [15, 16] and the Conners’
S score of 1 or 2 by week 9, indicating remission of
Parent Rating Scale-Revised (CPRS-R) [17] may be used
Act 
symptoms. Both treatments were generally well tolerated,
in routine clinical practice to assess symptoms in patients
with safety profiles consistent with those observed in pre-
with ADHD, and changes in mean scores provide evidence
vious studies.
of treatment-related improvements in symptoms. Consid-
erable normative data are available for these scales and
they have all demonstrated good reliability and discrimi-
nant validity in children and adolescents [14, 18]. How-
Key Points
ever, while informative, changes in mean rating-scale
scores cannot describe the degree of symptom improve-
This study presents treatment response rates from a
ment experienced at an individual level. An alternative
head-to-head, randomized, double-blind clinical trial
approach to assessing the efficacy of a medication in
of lisdexamfetamine dimesylate (LDX) and
Information 
patients with ADHD is to conduct responder analyses in
atomoxetine (ATX) in the treatment of children and
order to establish the proportion of patients who show a
adolescents with attention-deficit hyperactivity
clinically relevant response to treatment, where clinical
disorder and a previous inadequate response to
response is defined a priori. The value of responder anal-
methylphenidate therapy
yses when assessing the benefits of pharmacological
LDX treatment was consistently associated with
treatment options is recognized by the requirement of the
statistically significantly higher treatment response
European Medicines Agency (EMA) that clinical response
Official 
rates than ATX across seven predefined response and
outcomes be included in all European regulatory trials for
sustained response criteria
new ADHD medications [19]. Another approach to
the 
Higher proportions of patients receiving LDX than
exploring clinical benefit at the level of the individual is to
ATX had a Clinical Global Impressions–Severity
examine the numbers of patients who shift to a less severe
score of 1 (normal, not at all ill) or 2 (borderline
Clinical Global Impressions (CGI)–Severity (CGI–S) cat-
mentally ill) by week 9, indicating remission of
egory as a result of treatment.
symptoms
The primary efficacy and safety outcomes from a head-
to-head study of LDX and atomoxetine (ATX) in the
under 
treatment of ADHD have been reported (study SPD489-
317; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01106430) [20].
This 9-week, double-blind, randomized study was con-
ducted in children and adolescents who had previously
1 Introduction
responded inadequately to MPH. In this primary analysis, a
single definition of clinical response was used—a CGI–
Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a
Improvement (CGI–I) score of 1 or 2. The time to first
common neurodevelopmental disorder that is estimated to
clinical response (the primary study endpoint) was signif-
affect approximately 5 % of children and adolescents and
icantly shorter with LDX treatment than with ATX treat-
Released 
3 % of adults worldwide [1–3]. ADHD is characterized by
ment (median, 12.0 days and 21.0 days, respectively;
symptoms of inattention, hyperactivity and/or impulsivity
p = 0.001), and the proportion of patients with a CGI–I
and is associated with substantial functional impairment
score of 1 or 2 by the end of the 9-week study was sig-
across the lifespan [4, 5]. In addition, ADHD is associated
nificantly
higher
(81.7
and
63.6 %,
respectively;
with reduced health-related quality of life for both patients
p = 0.001) [20]. Owing to a lack of consensus within the

---

Lisdexamfetamine Dimesylate and Atomoxetine in ADHD: Treatment Response and Remission
1061
published literature on the most appropriate definition of
2.2 Study Drug Administration
clinical response, we now report the results of further
prespecified responder analyses from SPD489-317. These
Patients underwent a 1-week washout period (if applicable)
are based on multiple ADHD-RS-IV and CGI–I criteria
before baseline (visit 0), after which they were randomized
that have been used in previous responder analyses to
(1:1) to receive once-daily LDX or ATX. The 9-week,
assess the efficacy of LDX or ATX treatment [7, 21–27].
double-blind, evaluation period comprised 4 weeks of dose
We also present shifts from baseline to week 9 in patients’
optimization (visits 1–4) and 5 weeks of dose maintenance
severity of illness based on CGI–S categories as an indi-
(visits 4–9), followed by a 1-week washout period and
cation of remission.
safety follow-up (visit 10). Dose optimization was based on
achieving an ‘acceptable response’, defined as a reduction
in ADHD-RS-IV total score of at least 30 % from baseline
1982
2 Methods
and a CGI–I score of 1 or 2, with acceptable tolerability.
Study drugs were to be taken daily, at approximately
The study procedures of this international, double-blind,
0700 h (±2 h), beginning on the day after visit 0. During
Act 
randomized, parallel-group, phase IIIb trial have been fully
the dose-optimization period, doses were increased at
described previously [20]. The trial was conducted in
weekly intervals if an acceptable response with the current
accordance with current applicable regulations, the Inter-
dose was not achieved, and one dose reduction was per-
national Conference on Harmonisation of Good Clinical
mitted if a patient experienced unacceptable tolerability.
Practice, and local ethical and legal requirements. Each
Patients in the LDX group initially received 30 mg/day
patient’s parent or legally authorized representative pro-
and, if required, were titrated to 50 mg/day and then to
vided written, informed consent, and assent was obtained
70 mg/day. ATX was available in 10, 18, 25, 40 and 60 mg
from each participant (as applicable) before commencing
capsules. In the ATX group, patients who weighed less
study-related
procedures.
The
study
was
conducted
than 70 kg at baseline initially received 0.5 mg/kg/day
between June 2010 and July 2012 at 51 centres in nine
which was increased to a target dose of 1.2 mg/kg/day (not
Information 
countries in Europe and North America.
to exceed 1.4 mg/kg/day), in accordance with the dose
recommended by the prescribing information for the drug
2.1 Study Population
[28]. Patients in the ATX group who weighed at least 70 kg
at baseline initially received 40 mg/day and, if required,
Children and adolescents (aged 6–17 years) with a primary
were titrated to 80 mg/day and then to 100 mg/day. Doses
diagnosis of ADHD according to the Diagnostic and Statistical
could not be changed beyond visit 3; participants unable to
Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision
tolerate the study drug after this point were to be with-
Official 
(DSM-IV-TR) were eligible for enrolment in the study. Patient
drawn from the study and complete an early termination
inclusion and exclusion criteria have been described previ-
visit. Patients in whom an acceptable response was
ously [20]. Key inclusion criteria were an investigator-rated
achieved were to continue on their optimal dose for the
the 
ADHD-RS-IV total score of 28 or higher at baseline (indi-
remainder of the double-blind evaluation period (visits
cating symptoms of at least moderate severity) and an inade-
4–9).
quate response to previous or current MPH treatment.
Inadequate response included, but was not limited to, the
2.3 Efficacy and Safety Assessments
presence of some residual ADHD symptoms, inadequate
under 
duration of action, variable symptom control, or the investi-
Efficacy was assessed using the investigator-rated CGI–S,
gator’s judgement that the patient may benefit clinically from
CGI–I [29] and ADHD-RS-IV [14] instruments. The CGI–
an alternative to MPH. Key exclusion criteria were previous
S provides an absolute measure of the global impression of
exposure to amfetamine or ATX, intolerable side effects with
the severity of a patient’s illness on a scale of 1 (normal,
previous MPH treatment, failure to respond to more than one
not at all ill) to 7 (among the most severely ill patients),
previous course of one MPH medication (defined as worsened,
and was completed at weeks 0, 4 and 9 and/or at early
unchanged or minimally improved symptoms), previous
termination. The CGI–I captures the change in a patient’s
treatment with more than one MPH medication (with the
condition compared with baseline on a scale from 1 (very
exception of short-term dose titration with immediate-release
much improved) to 7 (very much worse), and was com-
Released 
MPH [e.g. for B4 weeks] with an adequate response), and
pleted at weeks 1–9 and/or at early termination. CGI–I
good control of symptoms with acceptable tolerability on
results were dichotomized into ‘improved’ (score of 1 or 2)
current ADHD medication. Patients with a comorbid psychi-
and ‘not improved’ (all other scores). The ADHD-RS-IV is
atric diagnosis with significant symptoms (except for opposi-
based on the DSM-IV-TR symptomatology and comprises
tional defiant disorder) were also excluded.
18 items that are each rated on a 4-point Likert scale (0–3);

---

1062
R. W. Dittmann et al.
thus, the total score ranges from 0 to 54, with higher scores
were missing owing to early termination or unavailability.
reflecting more severe symptoms than lower scores. The
Cochran–Mantel–Haenszel tests stratified by country were
ADHD-RS-IV was completed at screening, weeks 0–9 and/
also used to assess the effect of treatment on the proportion
or at early termination.
of sustained responders. For these analyses, the approach to
Tolerability and safety measures have been previously
missing data was non-responder imputation, in which
reported, and included treatment-emergent adverse events
patients with at least one missing assessment (from week 4
(TEAEs), laboratory evaluations, physical examinations
to week 9) due to early termination or unavailability were
(including body mass), vital signs and electrocardiogram
classified as non-responders. A statistical comparison of
(ECG) parameters [20]. The Brief Psychiatric Rating Scale
CGI–S shifts associated with LDX and ATX treatment was
for Children (BPRS-C), the Columbia-Suicide Severity
not a prespecified analysis and p-values comparing the
Rating Scale (C-SSRS) and the Udvalg for Kliniske Un-
effects of each treatment on CGI–S shifts were not
1982
dersøgelser Side Effect Rating Scale-Clinician (UKU-
generated.
SERS-Clin) were also used to monitor patient tolerability
and safety plus the suitability of individuals to remain in
Act 
the study [20].
3 Results
2.4 Definitions of Response and Sustained Response
3.1 Patient Disposition and Baseline Characteristics
The change in ADHD-RS-IV total score from baseline was
As
described
previously
[20],
267
patients
(LDX,
used to determine the proportion of patients responding to
n = 133; ATX, n = 134) were randomized, 262 (LDX,
treatment according to three separate definitions: reduc-
n = 127; ATX, n = 135) were included in the full ana-
tions from baseline of at least 25 %, at least 30 % or at
lysis set (75.2 % of patients were male), and 200
least 50 %. Sustained response based on ADHD-RS-IV
(74.9 %) completed the study (LDX, n = 99; ATX,
total score was defined as a reduction from baseline of at
n = 101). Baseline demographics and disease character-
Information 
least 25, 30 or 50 % that was maintained throughout the
istics were similar between treatment groups [20]. Mean
dose-maintenance period (i.e. at weeks 4–9, inclusive).
(standard deviation [SD]) baseline ADHD-RS-IV total
Sustained response based on CGI–I was defined as an
scores were similar in both treatment groups (LDX, 42.6
improved CGI–I score (1 or 2) that was maintained
[6.14], range 28–54; ATX, 41.9 [6.70], range 28–53), and
throughout the same period. These additional analyses for
mean (SD) CGI–S scores were also similar in both
response and sustained response were defined in the sta-
groups (LDX, 5.0 [0.80], range 3–7; ATX, 5.0 [0.73],
tistical analysis plan after finalisation of the study protocol
range 4–7). The mean (SD) optimal dose (which was the
Official 
but prior to unblinding of the data.
dose that was dispensed at visit 4) for patients who
received LDX during the dose-maintenance phase was
2.5 Clinical Global Impressions–Severity (CGI-S)
52.5 mg/day (16.10) and was 40.2 mg/day (20.05) for
the 
Shifts
patients who received ATX.
CGI–S assessments were carried out at baseline, week 4
3.2 Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Rating
and week 9/early termination as an indicator of remission.
Scale IV Responders
Shifts in CGI–S score from baseline to week 9 are pre-
under 
sented as shift tables for individuals who had a valid score
For all three definitions of response based on improvements
at both visits. Patients with missing baseline or week 9
in ADHD-RS-IV, the proportion of patients who responded
assessments were excluded from the CGI–S shift tables.
to treatment was statistically significantly higher in the
LDX-treated group than in the ATX-treated group at each
2.6 Statistical Methods
weekly visit (p \ 0.05 for all response criteria) (Fig. 1).
Increases in response rates over time were observed in both
Efficacy analyses were based on the intention-to-treat
treatment groups, primarily during the dose optimization
principle and were performed using the full analysis set,
phase. By week 9, the proportions of patients (95 % con-
defined as all patients who were randomized and received
fidence interval) with reductions from baseline in ADHD-
Released 
at least one dose of study drug. Cochran–Mantel–Haenszel
RS-IV total score of at least 25, 30 or 50 % were 90.5 %
tests stratified by country were used to assess the effect of
(85.4–95.6), 88.1 % (82.4–93.7) and 73.0 % (65.3–80.8) in
treatment on the cumulative proportion of responders at
the
LDX
group,
and
76.7 %
(69.5–83.9),
73.7 %
each of weeks 1–9. For these analyses, the last observation
(66.2–81.2) and 50.4 % (41.9–58.9) in the ATX group,
carried forward (LOCF) approach was applied to data that
respectively.

---

Lisdexamfetamine Dimesylate and Atomoxetine in ADHD: Treatment Response and Remission
1063
Fig. 1 Proportion of patients
classified as responders using
definitions based on a
(a) C25 %, (b) C30 % or
(c) C50 % reduction in ADHD-
RS-IV total score [14] from
baseline (last observation
carried forward). *p \ 0.05,
**p \ 0.01, ***p \ 0.001 LDX
versus ATX (Cochran–Mantel–
Haenszel test stratified by
country). Error bars show 95 %
confidence intervals.
Percentages are based on the
1982
number of patients in each
treatment group at the indicated
study visit. ADHD-RS-IV
Attention Deficit Hyperactivity
Act 
Disorder Rating Scale IV, ATX
atomoxetine, LDX
lisdexamfetamine dimesylate
Information 
Official 
the 
under 
3.3 Sustained Responders
proportions of patients meeting the CGI–I response criteria of 1
or 2 was between the proportions experiencing a C30 and
The proportion of patients who responded to treatment
C50 % reduction in ADHD-RS-IV total score.
Released 
throughout weeks 4–9 was statistically significantly higher in
the LDX group than in the ATX group for all four ADHD-RS-
3.4 CGI–S Shifts
IV and CGI–I definitions of sustained response (p \ 0.05 for all
comparisons) (Fig. 2). The proportions of sustained responders
An analysis of shifts in CGI–S scores from baseline to visit
decreased with increasing ADHD-RS-IV thresholds. The
9 is shown in Table 1, based on observed values for

---

1064
R. W. Dittmann et al.
1982
Act 
Fig. 2 Patients classified as sustained responders (weeks 4–9) using
weeks 4–9. Error bars show 95 % confidence intervals. Data are
definitions based on (a) ADHD-RS-IV total scores or (b) CGI–I
based on non-responder imputation. ADHD-RS-IV Attention Deficit
scores. *p \ 0.05, **p \ 0.01 LDX versus ATX (Cochran–Mantel–
Hyperactivity Disorder Rating Scale IV, ATX atomoxetine, CGI–I
Haenszel test stratified by country). Sustained response was defined as
Clinical Global Impressions–Improvement, LDX lisdexamfetamine
the indicated percentage reduction in ADHD-RS-IV total score from
dimesylate
baseline or an improved CGI–I score (1 or 2) at all study visits in
individuals with a valid week 9 CGI–S score (LDX, 95/127
comparisons). In addition, the proportions of patients with
patients [74.8 %]; ATX, 97/135 patients [71.9 %]). At
a sustained response, defined as those who met response
week 9, no patients from either treatment group had shifted
criteria throughout weeks 4–9, were also statistically sig-
to a more severe category of illness than that observed at
nificantly higher among patients receiving LDX than
Information 
baseline. In the LDX group, five patients remained in their
among those receiving ATX (p \ 0.05 for all compari-
baseline CGI–S category at week 9, ten patients improved
sons). Finally, after 9 weeks of treatment, the proportion of
by one category and 80 patients improved by more than
patients who had low levels of disease severity (CGI–S
one category. In the ATX group, 13 patients remained in
score of 1 or 2) was numerically higher among individuals
their baseline CGI–S category, 14 patients improved by
receiving LDX than among those receiving ATX.
one category and 70 patients improved by more than one
The present responder data, and those previously
Official 
category. At week 9, 13/20 patients in the LDX group and
reported for this study which found that a significantly
9/24 patients in the ATX group had shifted from the most
greater proportion of patients receiving LDX (81.7 %) than
severe CGI–S categories of 6 (severely ill) or 7 (among the
ATX (63.6 %) achieved a CGI–I score of 1 or 2 by visit 9
the 
most extremely ill) to a CGI–S score of 1 (normal, not at all
(p \ 0.01) [20], are generally consistent with those
ill) or 2 (borderline mentally ill). A total of five patients
observed in previous studies of LDX and ATX, despite
(LDX, n = 1; ATX, n = 4) remained in the two most
differences in study designs and patient populations [7, 20–
severe CGI–S categories at week 9.
23, 25–27]. Several other clinical trials have found LDX to
Using the LOCF approach, 71/117 patients (60.7 %) in
be associated with significantly higher proportions of
the LDX group and 57/123 patients (46.3 %) in the ATX
treatment responders than placebo irrespective of the age of
under 
group had a CGI–S score of 1 or 2 by week 9, indicating
the patients [7, 20, 23, 25, 27]. When clinical response was
remission.
defined as at least a 30 % reduction from baseline in
ADHD-RS-IV total score, approximately 65 % of adult
patients receiving LDX were categorized as responders
4 Discussion
after 4 weeks of treatment, compared with approximately
35 % of those receiving placebo [7]. Three LDX studies
In these analyses of data from the first head-to-head, ran-
used the combined response criteria of at least a 30 %
domized, controlled trial of LDX and ATX, LDX treatment
reduction from baseline in ADHD-RS-IV total score and a
Released 
was consistently associated with statistically significantly
CGI–I score of 1 or 2. First, a US-based study in children
higher rates of clinical response than ATX treatment in
with ADHD found that 79.3 % of patients treated with
children and adolescents with ADHD and an inadequate
LDX responded, compared with 29.2 % of those receiving
response to MPH, irrespective of the ADHD-RS-IV or
placebo [25]. Among the subgroup of study participants
CGI–I criteria used to define response (p \ 0.01 for all
who had previously experienced an inadequate response to

---

Lisdexamfetamine Dimesylate and Atomoxetine in ADHD: Treatment Response and Remission
1065
Table 1 Observed shifts in CGI–S score from baseline to week 9 (N = 262)
LDX (n=127)
Week 9 score
Baseline score
1
2
3
4
5
6
7
All
(Normal, 
(Borderline  (Mildly ill)
(Moderately  (Markedly 
(Severely 
(Among 
not at all 
mentally 
ill)
ill)
ill)
the most 
ill)
ill)
extremely 
ill)
1 (Normal, not at all ill)
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (Borderline mentally ill)
0
0
0
0
0
0
0
0
1982
3 (Mildly ill)
0
0
0
0
0
0
0
0
4 (Moderately ill)
5
13
7
0
0
0
0
25
Act 
5 (Markedly ill)
15
17
11
3
4
0
0
50
6 (Severely ill)
3
6
4
1
0
1
0
15
7 (Among the most extremely ill)
2
2
0
0
1
0
0
5
All
25
38
22
4
5
1
0
95
ATX (n=135)
Week 9 score
Information 
Baseline score
1
2
3
4
5
6
7
All
(Normal, 
(Borderline  (Mildly ill)
(Moderately  (Markedly 
(Severely 
(Among 
not at all 
mentally 
ill)
ill)
ill)
the most 
ill)
ill)
extremely 
ill)
1 (Normal, not at all ill)
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (Borderline mentally ill)
0
0
0
0
0
0
0
0
Official 
3 (Mildly ill)
0
0
0
0
0
0
0
0
the 
4 (Moderately ill)
5
8
8
3
0
0
0
24
5 (Markedly ill)
11
19
8
5
6
0
0
49
6 (Severely ill)
5
4
6
4
1
3
0
23
under 
7 (Among the most extremely ill)
0
0
0
0
0
0
1
1
All
21
31
22
12
7
3
1
97
Data are based on observed values for patients with a CGI–S score at week 9. Dark grey shading indicates patients who shifted to a lower CGI–S
category from baseline to week 9. Light grey shading indicates patients who remained in their baseline CGI–S category at week 9
ATX atomoxetine, CGI–S Clinical Global Impressions–Severity, LDX lisdexamfetamine dimesylate
Released 
MPH treatment, response rates for LDX (78.9 %) were
clinical response was examined post hoc in a 12-month,
similar to those in the overall study population and to the
open-label LDX study in adults with ADHD, categorized
responder rates observed for LDX in the present study,
according to their baseline CGI–S score (4, 5 or C6) [23].
which was also conducted in patients with a history of
This study revealed numerically higher (a statistical anal-
inadequate response to MPH treatment [20, 25]. Second,
yses was not performed) proportions of clinical responders

---

1066
R. W. Dittmann et al.
among individuals with more severe baseline illness than
be established. Despite the recognized benefits of respon-
those with less severe baseline illness (CGI–S of 4, 78.9 %;
der analyses, a consensus has not been reached on the most
CGI–S of 5, 83.5 %; CGI–S of C6, 88.4 %) [23]. In
appropriate criteria to use when assessing clinical response
addition, 71.3 % of patients had at least a 50 % reduction
to ADHD medication and, as described above, various
from baseline in ADHD-RS-IV total score [23], a value
response criteria have been used in studies assessing the
which, despite differences in study design and population,
efficacy of LDX and ATX. In the present study, increasing
is very similar to the results of the present 9-week, double-
the degree of change in ADHD-RS-IV total score required
blind, paediatric study (LDX, 73.0 %). Third, 74.2 % of
for response resulted in a decrease in responder rates.
patients receiving LDX compared with 10.7 % of those
Response rates based on a CGI–I score of 1 or 2 [20]
receiving placebo met the combined response criteria in a
appeared to correspond with an ADHD-RS-IV total score
7-week European regulatory trial in children and adoles-
reduction of between 30 and 50 %. This is slightly lower
1982
cents with ADHD, and 78.0 and 14.4 %, respectively, had
than findings from a previous analysis of two LDX studies
a CGI–I score of 1 or 2 at endpoint [27]. As required by the
in paediatric populations, where reductions from baseline
EMA, this last study included an active comparator treat-
in ADHD-RS-IV total score of 80, 52 and 27 % correspond
Act 
ment (osmotic-release oral system MPH; OROS-MPH) to
to CGI–I scores of 1 (very much improved), 2 (much
validate the study design and to contextualize the results. A
improved) and 3 (minimally improved), respectively, per-
post hoc comparison indicated that the proportion of
haps due to differences in study design. The authors of that
patients
who
responded
to
LDX
was
significantly
study suggested that on the basis of these results, a
(p \ 0.05) larger than the proportion who responded to
reduction in ADHD-RS-IV total score of at least 50 %
OROS-MPH (combined criteria, 55.9 %; CGI–I of 1 or 2,
should be used to define clinical response [30].
60.6 %) [27]. Given that this study was neither designed
Despite a continued lack of consensus on the appropriate
nor powered to provide a direct comparison between
threshold to use when defining a clinically relevant
treatments, these findings should be considered as pre-
response to treatment, it was clear in the present head-to-
liminary. The results of ongoing parallel-group studies in
head study that the relative benefits of LDX compared with
Information 
adolescents (ClinicalTrials.gov identifiers: NCT01552915
ATX treatment remained similar irrespective of which
and NCT01552902) will provide definitive evidence of the
response criterion was used. This finding is consistent with
relative benefits of LDX and MPH.
a meta-analysis of 32 clinical trials that concluded that both
The results of the present responder analyses are also
short- and long-acting psychostimulants were significantly
broadly consistent with those of previous studies of ATX.
more effective than non-stimulants [31]. The present study
Pooled data from six randomized controlled trials of
also examined sustained response, revealing that a signif-
6–9 weeks in duration in children and adolescents with
icantly larger proportion of patients receiving LDX than
Official 
ADHD (N = 1,069) revealed that 60 % of patients had at
those receiving ATX met continued response criteria
least a 25 % reduction from baseline in ADHD-RS-IV total
throughout weeks 4–9. This is the first study of either LDX
score, and 47 % had a decrease of at least 40 % [21].
or ATX to determine sustained response, an obviously
the 
Another pooled analysis combined data from three Cana-
desirable outcome in the clinical setting.
dian open-label studies in children and predicted that 75 %
A criticism of responder analyses is that they do not take
of patients would achieve at least a 25 % reduction from
into account patients’ baseline disease severity. Therefore,
baseline in ADHD-RS-IV total score after 7.2 weeks of
individuals with severe baseline symptoms may meet
ATX treatment [22]. This finding is very similar to the
clinical response criteria at study endpoint despite signifi-
under 
results of the present study. A meta-analysis indicated that
cant residual symptoms and/or impairment. To address
the proportions of patients with a clinically relevant
this, some studies have assessed the proportions of patients
response to ATX were not significantly different from the
whose symptoms reduce to below a defined ‘remission’
proportions responding to MPH treatment, when response
threshold. However, a consensus has still to be reached on
was defined as a reduction of at least 40 % (53.6 vs.
the most appropriate criterion to be used to define remis-
54.4 %) or at least 25 % (69.0 vs. 70.0 %) from baseline in
sion. In previous studies of LDX and ATX, an ADHD-RS-
ADHD-RS-IV total score, or as achieving a CGI–S score of
IV score of 18 or less [22, 23, 25] or a CGI–S score of 2 or
1 or 2 (18.2 vs. 24.3 %) [24]. However, it should be noted
less [22, 32] were used to define remission. In the present
that only one of the seven studies included in the meta-
study, CGI–S scores (based on LOCF) revealed that
Released 
analysis compared ATX with a long-acting MPH formu-
60.7 % of patients receiving LDX and 46.3 % of those
lation (OROS-MPH), and in that study the clinical response
receiving ATX had a CGI–S score of 2 or less by week 9.
to OROS-MPH was superior to that of ATX [26].
These values are consistent with those observed in a pooled
Responder analyses allow the degree of clinically
analysis of three open-label studies which concluded that
meaningful symptom improvement in individual patients to
the probability of children achieving a CGI–S score of 2 or

---

Lisdexamfetamine Dimesylate and Atomoxetine in ADHD: Treatment Response and Remission
1067
less was 8 % after 4 weeks of ATX treatment and 47 %
ADHD and a previous inadequate response to MPH
after 12 weeks of ATX treatment [22].
therapy, within the parameters of the study. The superior
Safety outcomes from this study have previously been
efficacy of LDX over ATX was maintained irrespective of
published [20]. In summary, similar proportions of patients
the criteria used to determine a clinically relevant
in both treatment groups reported TEAEs (LDX, 71.9 %;
response to treatment.
ATX, 70.9 %). In addition, changes in mean vital signs and
ECG parameters, and in the frequency of outliers and
Acknowledgements
This study was supported by funding from
Shire. The authors thank the patients and their parents, and the
potentially clinically important observations, were gener-
investigators who took part in the study. Esther Cardo, David R.
ally similar between treatment groups [20].
Coghill, Ralf W. Dittmann and Peter Nagy were principal investi-
The strengths of this study include its double-blind, ran-
gators in this clinical study. Colleen S. Anderson, Beatriz Caballero,
domized, parallel-group, dose-optimized design, and the
Richard Civil, Ralf W. Dittmann and Paul Hodgkins contributed to
1982
the study design. Ben Adeyi was responsible for the statistical ana-
large international patient population. In addition, the results
lysis. All authors were involved in the discussion and interpretation of
are particularly pertinent in Europe, given the recent
the data, critically revised the article and approved the manuscript
approval of LDX in several European countries for the
before submission. Dr Tamzin Gristwood and Dr Eric Southam of
Act 
treatment of children and adolescents in whom previous
Oxford PharmaGenesisTM Ltd provided writing and editing assis-
tance, collated the comments of the authors and edited the manuscript
MPH treatment was clinically inadequate; under these cir-
for submission, with funding from Shire. Ben Adeyi, Colleen S.
cumstances, the choice of medication in most countries will
Anderson and Beatriz Caballero are employees of Shire and own
be between LDX and ATX. It is unclear whether this highly
stock/stock options. Richard Civil is a former employee of Shire. Paul
selected patient population, who were required to meet
Hodgkins is a former employee of Shire and a current employee of
Vertex Pharmaceuticals. The following authors have received com-
multiple inclusion and exclusion criteria relating to their
pensation for serving as consultants or speakers, or they, or the
previous exposure and/or response to ADHD medication,
institutions they work for, have received research support or royalties
would have been more likely to respond to one treatment arm
from the companies or organizations indicated: Esther Cardo (Eli
than the other. However, similarities in the results of this and
Lilly, Health Spanish Ministry Research Fund, Ministry of Education
Grant Research, Shire, UCB); David R. Coghill (Flynn Pharma,
other studies suggest that these inclusion/exclusion criteria
Janssen-Cilag, Lilly, Medice, Novartis, Otsuka, Oxford University
Information 
do not unduly favour either treatment arm. In addition, the
Press, Pfizer, Schering-Plough, Shire, UCB, Vifor Pharma); Ralf W.
details of the study design, as described in the paediatric
Dittmann (Ferring, Janssen-Cilag, Lilly, Otsuka, Shire, German
investigation plan, were agreed with the EMA. A potential
Research Foundation [DFG], German Ministry of Education and
Research [BMBF], Ministry of Health/German Regulatory Body
limitation of this study is the 9-week duration which might
[BfArM], European Union [EU FP7 program], US National Institute
have limited the potential benefits of ATX. Indeed, a meta-
of Mental Health (NIMH), and he is a former employee and stock-
analysis of pooled data from ATX studies (N = 601) indi-
holder of Eli Lilly and Co.); Peter Nagy (Tourette Syndrome Asso-
cated that the response to ATX continued to grow for as long
ciation of USA, Hungarian Ministry of Education, National
Official 
Development Agency of Hungary, Otsuka, Shire).
as 12 weeks, although most of the improvement occurred
during the first 4 weeks and any subsequent further
Open Access
This article is distributed under the terms of the
improvement occurred in conjunction with increasing mean
Creative Commons Attribution Noncommercial License which per-
the 
ATX dose [33]. There is also evidence to suggest that higher
mits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any
medium, provided the original author(s) and the source are credited.
doses of ATX than used in the present study and recom-
mended in the product’s prescribing information (up to
1.8 mg/kg) may result in higher levels of efficacy of ATX
[34, 35]. In addition, there is some evidence that ATX is more
References
under 
effective when administered twice daily than once daily, as
used in the present study [34]. Finally, although there are
1. Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, Biederman J, Rohde LA.
only three available LDX doses, a greater variety of doses are
The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and
metaregression analysis. Am J Psychiatry. 2007;164(6):942–8.
available for ATX. Therefore, the length of the dose-opti-
doi:10.1176/appi.ajp.164.6.942.
mization period of the study may not have permitted all ATX
2. Fayyad J, De Graaf R, Kessler R, Alonso J, Angermeyer M,
doses to be fully explored, which may have affected patient
Demyttenaere K, et al. Cross-national prevalence and correlates
outcomes in the ATX treatment group.
of adult attention-deficit hyperactivity disorder. Br J Psychiatry J
Ment Sci. 2007;190:402–9. doi:10.1192/bjp.bp.106.034389.
3. Simon V, Czobor P, Balint S, Meszaros A, Bitter I. Prevalence
Released 
and correlates of adult attention-deficit hyperactivity disorder:
5 Conclusions
meta-analysis. Br J Psychiatry J Ment Sci. 2009;194(3):204–11.
doi:10.1192/bjp.bp.107.048827.
4. American Psychiatric Association. Attention-deficit and disrup-
Response rates were significantly higher in the LDX
tive behavior disorders. In: Diagnostic and statistical manual of
treatment group than in the ATX group among children
mental disorders. 4th ed, text revision. Washington: American
and adolescents with at least moderately symptomatic
Psychiatric Press Inc., 2000, p. 85–93.

---

1068
R. W. Dittmann et al.
5. National Institute for Health and Clinical Excellence. Diagnosis
disorder.
J
Am
Acad
Child
Adolesc
Psychiatry.
and management of ADHD in children, young people and adults.
2003;42(9):1015–37.
doi:10.1097/01.CHI.0000070245.24125.
National clinical practice guideline number 72. London: National
B6.
Institute for Health and Clinical Excellence, 2009.
19. European Medicines Agency. Guideline on the clinical investi-
6. Danckaerts M, Sonuga-Barke EJ, Banaschewski T, Buitelaar J,
gation of medicinal products for the treatment of attention deficit
Dopfner M, Hollis C, et al. The quality of life of children with
hyperactivity disorder (ADHD). London: European Medicines
attention deficit/hyperactivity disorder: a systematic review. Eur
Agency; 2010.
Child Adolesc Psychiatry. 2010;19(2):83–105. doi:10.1007/
20. Dittmann RW, Cardo E, Nagy P, Anderson CS, Bloomfield R,
s00787-009-0046-3.
Caballero B, et al. Efficacy and safety of lisdexamfetamine
7. Adler LA, Goodman DW, Kollins SH, Weisler RH, Krishnan S,
dimesylate and atomoxetine in the treatment of attention-deficit/
Zhang Y, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the
hyperactivity disorder: a head-to-head, randomized, double-blind,
efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with
phase IIIb study. CNS Drugs. 2013;27(12):1081–92. doi:10.1007/
attention-deficit/hyperactivity
disorder.
J
Clin
Psychiatry.
s40263-013-0104-8.
2008;69(9):1364–73.
21. Newcorn JH, Sutton VK, Weiss MD, Sumner CR. Clinical
1982
8. Biederman J, Boellner SW, Childress A, Lopez FA, Krishnan S,
responses to atomoxetine in attention-deficit/hyperactivity disor-
Zhang Y. Lisdexamfetamine dimesylate and mixed amphetamine
der: the integrated data exploratory analysis (IDEA) study. J Am
salts extended-release in children with ADHD: a double-blind,
Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(5):511–8. doi:10.1097/
placebo-controlled, crossover analog classroom study. Biol Psy-
CHI.0b013e31819c55b2.
Act 
chiatry. 2007;62(9):970–6. doi:10.1016/j.biopsych.2007.04.015.
22. Dickson RA, Maki E, Gibbins C, Gutkin SW, Turgay A, Weiss
9. Biederman J, Krishnan S, Zhang Y, McGough JJ, Findling RL.
MD. Time courses of improvement and symptom remission in
Efficacy and tolerability of lisdexamfetamine dimesylate (NRP-
children treated with atomoxetine for attention-deficit/hyper-
104) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a
activity disorder: analysis of Canadian open-label studies. Child
phase III, multicenter, randomized, double-blind, forced-dose,
Adolesc Psychiatry Ment Health. 2011;5:14. doi:10.1186/1753-
parallel-group study. Clin Ther. 2007;29(3):450–63.
2000-5-14.
10. Coghill D, Banaschewski T, Lecendreux M, Soutullo C, Johnson
23. Ginsberg L, Katic A, Adeyi B, Dirks B, Babcock T, Lasser R,
M, Zuddas A, et al. European, randomized, phase 3 study of
et al. Long-term treatment outcomes with lisdexamfetamine
lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with
dimesylate for adults with attention-deficit/hyperactivity disorder
attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur Neuropsychophar-
stratified
by
baseline
severity.
Curr
Med
Res
Opin.
macol. 2013;. doi:10.1016/j.euroneuro.2012.11.012.
2011;27(6):1097–107. doi:10.1185/03007995.2011.567256.
11. Findling RL, Childress AC, Cutler AJ, Gasior M, Hamdani M,
24. Hazell PL, Kohn MR, Dickson R, Walton RJ, Granger RE, Wyk
Information 
Ferreira-Cornwell MC, et al. Efficacy and safety of lisdexamfe-
GW. Core ADHD symptom improvement with atomoxetine versus
tamine dimesylate in adolescents with attention-deficit/hyper-
methylphenidate: a direct comparison meta-analysis. J Atten Dis-
activity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
ord. 2011;15(8):674–83. doi:10.1177/1087054710379737.
2011;50(4):395–405. doi:10.1016/j.jaac.2011.01.007.
25. Jain R, Babcock T, Burtea T, Dirks B, Adeyi B, Scheckner B,
12. Wigal SB, Kollins SH, Childress AC, Squires L. A 13-hour
et al. Efficacy of lisdexamfetamine dimesylate in children with
laboratory school study of lisdexamfetamine dimesylate in
attention-deficit/hyperactivity disorder previously treated with
school-aged children with attention-deficit/hyperactivity disorder.
methylphenidate: a post hoc analysis. Child Adolesc Psychiatry
Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2009;3(1):17. doi:10.
Ment Health. 2011;5(1):35. doi:10.1186/1753-2000-5-35.
Official 
1186/1753-2000-3-17.
26. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD, Ruff DD,
13. Wigal T, Brams M, Gasior M, Gao J, Squires L, Giblin J. Ran-
Moore RJ, et al. Atomoxetine and osmotically released methyl-
domized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of the
phenidate for the treatment of attention deficit hyperactivity
efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with
disorder: acute comparison and differential response. Am J Psy-
the 
attention-deficit/hyperactivity disorder: novel findings using a
chiatry.
2008;165(6):721–30.
doi:10.1176/appi.ajp.2007.
simulated adult workplace environment design. Behav Brain
05091676.
Funct. 2010;6:34. doi:10.1186/1744-9081-6-34.
27. Soutullo C, Banaschewski T, Lecendreux M, Johnson M, Zuddas
14. DuPaul GJ, Power T, Anastopoulos A, Reid R. The ADHD
A, Anderson C, et al. A post hoc comparison of the effects of
Rating Scale-IV, checklist, norms, and clinical interpretation.
lisdexamfetamine dimesylate and osmotic-release oral system
New York: Guildford; 1998.
methylphenidate on symptoms of attention-deficit hyperactivity
15. Bussing R, Fernandez M, Harwood M, Wei H, Garvan CW,
disorder
in
children
and
adolescents.
CNS
Drugs.
under 
Eyberg SM, et al. Parent and teacher SNAP-IV ratings of atten-
2013;27(9):743–51. doi:10.1007/s40263-013-0086-6.
tion deficit hyperactivity disorder symptoms: psychometric
28. Eli Lilly and Company. StraterraÒ (atomoxetine): prescribing
properties and normative ratings from a school district sample.
information. 2014. http://pi.lilly.com/us/strattera-pi.pdf. Acces-
Assessment.
2008;15(3):317–28.
doi:10.1177/1073191107313
sed 17 Jun 2014.
888.
29. Guy D. ECDEU assessment manual for psychopharmacology.
16. Swanson JM, Kraemer HC, Hinshaw SP, Arnold LE, Conners
Rockville, MD: US Department of Health, Education, and Wel-
CK, Abikoff HB, et al. Clinical relevance of the primary findings
fare, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse, and Mental
of the MTA: success rates based on severity of ADHD and ODD
Health Administration, NIMH, Psychopharmacology Research
symptoms at the end of treatment. J Am Acad Child Adolesc
Branch Division of Extramural Research Programs, 1976.
Psychiatry.
2001;40(2):168–79.
doi:10.1097/00004583-
30. Goodman D, Faraone SV, Adler LA, Dirks B, Hamdani M,
Released 
200102000-00011.
Weisler R. Interpreting ADHD Rating Scale scores: linking
17. Conners CK, Sitarenios G, Parker JD, Epstein JN. The revised
ADHD Rating Scale scores and CGI levels in two randomized
Conners’ Parent Rating Scale (CPRS-R): factor structure, reli-
controlled trials of lisdexamfetamine dimesylate in ADHD. Prim
ability, and criterion validity. J Abnorm Child Psychol.
Psychiatry. 2010;17(3):44–52.
1998;26(4):257–68.
31. Faraone SV. Using meta-analysis to compare the efficacy of
18. Collett BR, Ohan JL, Myers KM. Ten-year review of rating
medications for attention-deficit/hyperactivity disorder in youths.
scales.
V:
scales
assessing
attention-deficit/hyperactivity
P T. 2009;34(12):678–94.

---

Lisdexamfetamine Dimesylate and Atomoxetine in ADHD: Treatment Response and Remission
1069
32. Michelson D, Allen AJ, Busner J, Casat C, Dunn D, Kratochvil C,
34. Hanwella R, Senanayake M, de Silva V. Comparative efficacy
et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and ado-
and acceptability of methylphenidate and atomoxetine in treat-
lescents with attention deficit hyperactivity disorder: a random-
ment of attention deficit hyperactivity disorder in children and
ized,
placebo-controlled
study.
Am
J
Psychiatry.
adolescents: a meta-analysis. BMC Psychiatry. 2011;11:176.
2002;159(11):1896–901.
doi:10.1186/1471-244x-11-176.
33. Wilens TE, Newcorn JH, Kratochvil CJ, Gao H, Thomason CK,
35. Hammerness P, McCarthy K, Mancuso E, Gendron C, Geller D.
Rogers AK, et al. Long-term atomoxetine treatment in adoles-
Atomoxetine for the treatment of attention-deficit/hyperactivity
cents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatr.
disorder in children and adolescents: a review. Neuropsychiatr
2006;149(1):112–9. doi:10.1016/j.jpeds.2006.01.052.
Dis Treat. 2009;5:215–26.
1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

Study of LDX in children and adolescents with ADHD
1209
21.5 to
15.7) (po0.001; effect size, 1.80). The difference between OROS-MPH and placebo
in least squares mean change in ADHD-RS-IV total score from baseline to endpoint was
13.0
(95% CI:
15.9 to
10.2) (po0.001; effect size, 1.26). The proportions (95% CI) of patients
showing improvement (CGI-I of 1 or 2) at endpoint were 78% (70–86), 14% (8–21), and 61% (51–
70) for LDX, placebo, and OROS-MPH. The most common TEAEs for LDX were decreased
appetite, headache, and insomnia. Mean changes in vital signs were modest and consistent with
the known profile of LDX. LDX was effective and generally well tolerated in children and
adolescents with ADHD.
& 2012 Elsevier B.V. and ECNP. All rights reserved.
1982
1.
Introduction
2.
Experimental procedures
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the
This
randomized,
double-blind,
parallel-group,
dose-optimized,
most common neurodevelopmental disorders diagnosed in
placebo-controlled study (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00763971)
Act 
children, with an estimated worldwide prevalence of 5.29%
was conducted in accordance with the current applicable regulations,
(Polanczyk et al., 2007). ADHD is characterized by persistent
the International Conference on Harmonisation of Good Clinical
core symptoms of hyperactivity, impulsivity, and/or inattention,
Practice, and local ethical and legal requirements. The study protocol
and is associated with impairments in academic, social, and
was approved by an independent ethics committee/institutional
review board and regulatory agency in each center (as appropriate)
interpersonal functioning (American Academy of Pediatrics,
before study initiation. Each patient’s parent or legal guardian
2011a; Gordon et al., 2006). Stimulant medications are com-
provided written, informed consent, and assent was obtained from
monly recommended as part of a comprehensive multimodal
each participant, as applicable, before commencing study-related
treatment plan for ADHD that will often also include behavioral,
procedures.
psychoeducational, and psychological interventions (American
Academy of Pediatrics, 2011b; Banaschewski et al., 2006;
2.1.
Study population
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2009;
Information 
Taylor et al., 2004). Stimulants are available in long-acting and
The study enrolled male and female children (6–12 years old) and
short-acting formulations. In addition to reducing or eliminating
adolescents (13–17 years old) who satisfied the Diagnostic and
the need for multiple daily dosing, the suggested benefits of
Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revi-
long-acting stimulants also include improved adherence and
sion (DSM-IV-TR) criteria for a primary diagnosis of ADHD (American
lower abuse potential compared with their short-acting coun-
Psychiatric Association, 2000). Patients had ADHD of at least
terparts (Banaschewski et al., 2006).
moderate severity, as defined by a baseline ADHD Rating Scale
Lisdexamfetamine dimesylate (LDX) is the first long-
version IV (ADHD-RS-IV) total score of 28 or higher. Additional
acting, prodrug stimulant. The intact parent molecule
inclusion criteria included: age-appropriate intellectual function-
Official 
requires enzymatic hydrolysis to yield the therapeutically-
ing; blood pressure measurements within the 95th percentile for
active metabolite d-amfetamine (Pennick, 2010). After oral
age, sex, and height; and ability to swallow a capsule. Girls of
administration, LDX is readily absorbed from the gastro-
childbearing potential had to have a negative urine pregnancy test
at baseline and to comply with any contraceptive requirements of
the 
intestinal tract. As the metabolic conversion of LDX to
the protocol.
d-amfetamine occurs primarily in the blood, it is unlikely
Key exclusion criteria included: failure to respond to previous
to be affected by changes in gastric pH or variations in
OROS-MPH therapy; presence of a comorbid psychiatric diagnosis
gastrointestinal transit time (Pennick, 2010). Pharmacoki-
with significant symptoms (based on Kiddie-Schedule for Affective
netic studies in children with ADHD have shown that,
Disorders and Schizophrenia for school age children – Present and
following oral administration of LDX, exposure to d-amfe-
Lifetime – diagnostic interview); conduct disorder (excluding oppo-
under 
tamine is long lasting and dose proportional, with low
sitional defiant disorder); pregnancy or lactation; weight below
intrapatient and interpatient variability (Biederman et al.,
22.7 kg; body mass index (BMI, kg/m2) greater than the 97th
2007a; Boellner et al., 2010).
percentile for age and sex; positive urine drug test (with the
All clinical trials of LDX reported to date have been
exception of the patient’s current ADHD therapy); clinically sig-
nificant electrocardiogram or laboratory abnormalities; suspected
conducted in the United States. These studies have shown
substance abuse or dependence disorder (excluding nicotine) within
LDX to be an effective once-daily treatment for ADHD in
the previous 6 months; history of seizures; tics or Tourette’s
children (Biederman et al., 2007b), adolescents (Findling
disorder; known structural cardiac abnormality; or any other
et al., 2011), and adults (Adler et al., 2008). Studies in a
condition that might increase vulnerability to the sympathomimetic
laboratory school setting and in a simulated adult workplace
effects of a stimulant drug. Patients whose current ADHD medica-
environment have demonstrated that the therapeutic
tion provided effective control of symptoms with acceptable
Released 
benefits of LDX are ongoing at 13 h post-dose in children
tolerability were also excluded.
(Wigal et al., 2009) and 14 h post-dose in adults (Wigal
et al., 2010). The present European, phase 3 trial evaluated
2.2.
Study drug administration
the efficacy and safety of LDX over the course of 7 weeks in
children and adolescents (6 17 years old) diagnosed with
Eligible patients completed a screening and washout period (3–42
ADHD of at least moderate severity. Osmotic-release oral
days) and were randomized in a 1:1:1 ratio at baseline (visit 0) to
system methylphenidate (OROS-MPH) was included as a
receive once-daily LDX, OROS-MPH, or placebo for a 7-week double-
reference arm.
blind evaluation period (4-week stepwise dose-optimization period

---

1210
D. Coghill et al.
[visits 1–4] and 3-week dose-maintenance period [visits 5–7]), fol-
2.5.
Statistical analyses
lowed by an immediate 1-week washout and safety follow-up (visit 8).
LDX was administered as 30, 50, or 70 mg capsules and OROS-MPH as
Safety outcomes were assessed for the safety population, defined as all
18, 36, or 54 mg tablets (54 mg/day is the maximum approved dose of
patients who took at least one dose of study drug. Efficacy outcomes
OROS-MPH in Europe). An interactive voice/web response system was
were assessed for the full analysis set, defined as all patients who were
used to allocate a unique randomization number to each patient.
randomized and took at least one dose of study drug, but excluding
Study drugs were over-encapsulated and appeared identical. Rando-
patients (n=15) from one site owing to violations of Good Clinical
mization was stratified by country and age group (6–12 or 13–17 years
Practice. A last observation carried forward approach (excluding base-
old). Enrollment was managed so that adolescents comprised approxi-
line) was used when efficacy assessments were incomplete for a patient
mately 25% of the study population.
owing to early withdrawal from the study or missing data.
Dosing began in the morning (approximately 07:00) after com-
The changes from baseline in the ADHD-RS-IV total and subscales
pletion of the baseline visit. Patients initially received LDX 30 mg/
scores at each study visit and endpoint were analyzed using an analysis
day, OROS-MPH 18 mg/day, or placebo. If an acceptable response
of covariance (ANCOVA) model. Least squares (LS) mean and p values
1982
was not achieved, dose adjustments were made in a stepwise
were based on type III sum of squares from the ANCOVA model for the
manner at weekly intervals to higher doses. An acceptable response
change from baseline, including treatment group (effect of interest),
was defined as at least a 30% reduction in ADHD-RS-IV total score
country and age group (randomization blocking factors), and the
from baseline and a Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I)
corresponding baseline score (covariate). The primary treatment
rating of 1 (very much improved) or 2 (much improved), with
Act 
comparison (LDX versus placebo) was evaluated at a significance level
tolerable adverse effects. A reduction of one dose level was
of 0.05 (two-sided). The null hypothesis stated that there was no
permitted if individuals experienced an intolerable adverse effect.
difference between LDX and placebo at endpoint, with the two-sided
Doses could not be modified after visit 3; patients unable to
alternative of a non-zero difference between groups. The Cochran–
tolerate the study drug were withdrawn from the study. Participants
Mantel–Haenszel test stratified by country and age group was used to
who achieved an acceptable response were maintained on their
assess the key secondary efficacy measure (CGI-I), and compared the
optimal dose for the remainder of the double-blind evaluation
proportions of patients in each treatment group who were ‘improved’
period (visits 4–7). Weekly on-site visits were scheduled for assess-
and ‘not improved’ at each study visit and at endpoint. The statistical
ments of safety and efficacy, with reference to baseline.
analysis plan for the study did not prespecify a formal statistical
comparison between LDX and OROS-MPH.
2.3.
Efficacy
Effect sizes based on the changes in ADHD-RS-IV total and subscale
scores were calculated as the difference (active drug placebo) in LS
Information 
The primary efficacy measure was the change from baseline in the
mean score, divided by the root mean square error obtained from the
investigator-rated ADHD-RS-IV total score at endpoint. Endpoint
ANCOVA model. Effect sizes of 0.2, 0.5, and 0.8 are traditionally held to
was defined as the last on-therapy, post-randomization treatment
correspond to small, medium, and large magnitudes of effect, respec-
visit at which a valid ADHD-RS-IV total score was observed. The
tively (Cohen, 1992). To detect an effect size of at least 0.45 for LDX
ADHD-RS-IV consists of 18 items designed to reflect current
compared with placebo, with power of 90% and significance level of
symptomatology of ADHD, based on DSM-IV-TR criteria. Each item
0.05 (two-sided) using a two-sample t-test with equal allocation to
is scored on a 4-point scale, ranging from 0 (no symptoms) to 3
treatment groups, 111 randomized patients were required for each
(severe symptoms), with the total score ranging from 0 to 54. The
treatment group. A further 111 participants were randomized to an
Official 
scale is divided into two subscales (hyperactivity/impulsivity and
OROS-MPH group to provide reference data for an approved comparator
inattention) of nine items each. A decrease from baseline in ADHD-
product. Therefore, inclusion of a total of 333 randomized patients was
RS-IV score indicated improvement in ADHD symptoms.
planned.
The key secondary efficacy measure was the CGI-I rating. The
the 
CGI-I is a 7-point global measure of clinical and functional improve-
3.
Results
ment ranging from 1 (very much improved) to 7 (very much worse).
At baseline, the CGI-Severity (CGI-S) rating was used to measure the
severity of each patient’s condition on a 7-point scale, ranging from
3.1.
Patient disposition and baseline
1 (normal, not at all ill) to 7 (among the most extremely ill). At
characteristics
each subsequent visit, the investigator assessed the individual’s
improvement relative to baseline using the CGI-I rating; results
The study was conducted between 17 November 2008 and 16
under 
were categorized as ‘improved’ (all patients regarded as ‘very
March 2011 at 48 centers in 10 European countries (Germany,
much improved’ or ‘much improved’ [i.e. CGI-I of 1 or 2]) or ‘not
Sweden, Spain, Hungary, France, the UK, Italy, Belgium, Poland,
improved’ (all other scores).
and the Netherlands). Of 336 randomized patients, 196 (58.3%)
completed the study (Figure 1). The most frequently reported
2.4.
Safety
reason for study discontinuation was the lack of efficacy, which
occurred in 11/113 (9.7%), 54/111 (48.6%), and 22/112 (19.6%)
Safety assessments included treatment-emergent adverse events
patients treated with LDX, placebo, and OROS-MPH, respec-
(TEAEs), clinical laboratory evaluations, physical examinations,
tively (Figure 1). Baseline characteristics were similar across
vital signs, and electrocardiograms. TEAEs were defined as adverse
treatment groups (Table 1). The mean age (7 standard
events that started or worsened during the period between the first
Released 
dose of study drug and the third day (inclusive) following cessation
deviation [SD]) across treatment groups was 10.972.8 years;
of treatment. TEAEs were coded using the current version of the
children and adolescents comprised 71.1% and 28.9% of
Medical Dictionary for Regulatory Activities (version 11.1) and
patients, respectively (safety population).
summarized by system organ class, preferred term, and treatment
group for the number and proportion reporting the event. TEAE
3.2.
Dose optimization
intensity was classified as mild (easily tolerated and does not
interfere with usual activity), moderate (interferes with usual
activity, but patient is still able to function), or severe (incapaci-
Following dose optimization, 20/111 (18.0%) patients in the
tating and patient is unable to work or complete usual activity).
LDX treatment group received an optimal dose of 30 mg/day

---

Study of LDX in children and adolescents with ADHD
1211
1982
Act 
Information 
Official 
the 
Figure 1
Patient disposition. aSafety population included all patients who took one dose of any study drug. bFull analysis set
included all patients who were randomized and took at least one dose of study drug; patients from one site (n = 15) were excluded
from the full analysis set owing to violations of Good Clinical Practice. cOne patient (placebo group) had a missing end-of-study
page, so the number of completers plus number of early terminators is one less than the number randomized. dOther reasons for
study discontinuation included: unable to swallow capsule, personal reasons due to family, and medical monitor decision.
under 
during the dose-maintenance
period, 33/111
(29.7%)
were
greater
for
LDX
( 24.371.2) and OROS-MPH
patients received 50 mg/day, and 37/111 (33.3%) patients
( 18.771.1) than for placebo ( 5.771.1) (Figure 2). The
received 70 mg/day (safety population). In the OROS-MPH
difference in LS mean change (95% confidence interval [CI])
treatment group, 11/111 (9.9%) patients were optimized to
in ADHD-RS-IV total score between LDX and placebo was
18 mg/day, 22/111 (19.8%) patients to 36 mg/day, and 59/
statistically significant in favor of LDX at study endpoint
111 (53.2%) patients to 54 mg/day (safety population). The
( 18.6 [ 21.5 to
15.7], po0.001) and at every on-
mean (7 SD) optimal dose was 53.8715.6 mg/day for LDX
treatment visit (po0.001 for all visits) (Figure 3). The
and 45.4712.7 mg/day for OROS-MPH (safety population).
difference in LS mean change (95% CI) in ADHD-RS-IV total
score between OROS-MPH and placebo was statistically
Released 
significant in favor of OROS-MPH at study endpoint ( 13.0
3.3.
Efficacy
[ 15.9 to
10.2], po0.001) and at every on-treatment visit
(po0.01 at visit 1, po0.001 thereafter). Effect sizes based
ADHD-RS-IV total scores at baseline were similar across
on the difference (active drug
placebo) in LS mean
treatment groups (Table 1). Mean (7 SD) ADHD-RS-IV total
change in ADHD-RS-IV total score from baseline to endpoint
scores at baseline and endpoint for each treatment group
were 1.80 and 1.26 for LDX and OROS-MPH, respectively.
are shown in Figure 2. The LS mean (7 standard error [SE])
The decreases in both the ADHD-RS-IV hyperactivity/
changes in ADHD-RS-IV total score from baseline to endpoint
impulsivity and inattention subscale scores from baseline

---

1212
D. Coghill et al.
1982
Act 
Figure 2
ADHD-RS-IV mean total scores at baseline and endpoint (7SD), and LS mean changes (7SE) from baseline to endpoint
(full analysis set). nnpo0.001 based on difference in LS mean change (active drug placebo). Endpoint is the last on-treatment, post-
baseline visit of the dose-optimization or dose-maintenance period (visits 1–7) with a valid ADHD-RS-IV total score. A decrease from
baseline in the ADHD-RS-IV total score indicates an improvement in ADHD symptomatology.
Information 
Official 
the 
Figure 3
LS mean changes (7SE) in ADHD-RS-IV mean total scores from baseline at each study visit (full analysis set). npo0.01,
nnpo0.001 based on difference in LS mean change (active drug – placebo). Endpoint is the last on-treatment, post-baseline visit of
the dose-optimization or dose-maintenance period (visits 1–7) with a valid ADHD-RS-IV total score. Visit 7 was the last day of
treatment and the interval between visits 7 and 8 was a 1-week post-treatment washout period. A decrease from baseline in the
under 
ADHD-RS-IV total score indicates an improvement in ADHD symptomatology.
to endpoint were also significantly greater for both LDX and
individuals categorized as ‘improved’ was statistically sig-
OROS-MPH than for placebo (Figure 4). The differences in LS
nificant at visits 1 7 and at endpoint (po0.001, Figure 5).
mean change (95% CI) from baseline to endpoint between LDX
The difference between OROS-MPH and placebo for the
and placebo were statistically significant for the hyperactivity/
proportion of patients with a CGI-I rating of 1 or 2 was
impulsivity ( 8.7 [ 10.3 to
7.2], po0.001; effect size, 1.60)
statistically significant at visits 2 7 and at endpoint
and inattention ( 9.9 [ 11.5 to
8.3], po0.001; effect size,
(po0.001, Figure 5).
1.72) subscale scores. The differences between OROS-MPH and
placebo in LS mean (95% CI) change from baseline to endpoint
Released 
were significant for the hyperactivity/impulsivity ( 6.0 [ 7.5
3.4.
Safety
to
4.5], po0.001; effect size, 1.11) and inattention ( 7.0
[ 8.6 to
5.4], po0.001; effect size, 1.22) subscale scores.
TEAEs were experienced by 80/111 (72.1%), 63/110 (57.3%),
The proportions (95% CI) of patients with a CGI-I rating of
and 72/111 (64.9%) patients receiving LDX, placebo, and
1 (‘very much improved’) or 2 (‘much improved’) at end-
OROS-MPH, respectively (Table 2). TEAEs with a frequency
point were 78% (70 86), 14% (8 21), and 61% (51 70) for LDX,
of at least 5% in those receiving LDX included decreased
placebo, and OROS-MPH, respectively (Figure 5). The dif-
appetite, headache, insomnia, decreased weight, nausea,
ference between LDX and placebo in the proportion of
and anorexia (Table 2). Most TEAEs were mild or moderate

---

Study of LDX in children and adolescents with ADHD
1213
in intensity (Table 2). The proportions of patients who
investigator to be of moderate intensity and did not meet
reported serious TEAEs were low across all treatment groups
the criteria for a serious TEAE. During the study, this patient
(Table 2). The serious TEAEs were considered by the
had no clinically significant laboratory abnormalities, no
investigators not to be related to the study drug, with one
treatment or concomitant medications were reported and
exception in the OROS-MPH group (overdose). No deaths
all electrocardiograms were normal. Decreased appetite,
were reported in this study and few patients experienced a
irritability, and insomnia were the TEAEs that led to
TEAE leading to discontinuation of study drug (Table 2).
discontinuation of study drug in the OROS-MPH group.
TEAEs leading to discontinuation of study drug in the LDX
LDX and OROS-MPH were associated with modest
group were vomiting, anorexia, decreased appetite, angina
increases in mean pulse rate, heart rate, systolic blood
pectoris, tachycardia, decreased weight, and insomnia. The
pressure, and diastolic blood pressure, and decreases in
case of angina pectoris was a 13-year old boy who experi-
mean body weight from baseline to endpoint (Table 3). Of
enced pre-cardiac pain, which was considered by the study
47 patients (LDX, n = 35; OROS-MPH, n = 12) who had a
1982
potentially clinically significant decrease in weight at
endpoint (Z7% from baseline), three patients (LDX, n = 2;
OROS-MPH, n = 1) moved from healthy weight BMI cate-
gories to underweight (defined as BMI less than the 5th
Act 
percentile).
4.
Discussion
In this European, 7-week, phase 3 study, LDX was more
effective than placebo in improving symptoms in children and
adolescents with ADHD. Compared with placebo, significant
improvements in both ADHD core symptoms and global func-
tioning were observed. LDX was well tolerated, with TEAEs
consistent with those reported in previous studies. Robust
Information 
efficacy outcomes were also observed for OROS-MPH, which
was included in this study as a reference arm.
The primary outcome measure was the change from base-
line in ADHD-RS-IV total score. Mean ADHD-RS-IV total scores
Figure 4
LS mean change (7SE) from baseline to endpoint for
at baseline were indicative of moderate-to-marked symptoms
ADHD-RS-IV inattention and hyperactivity/impulsivity subscale
before administration of study drug (Goodman et al., 2010).
scores (full analysis set). po0.001 based on difference in LS
LDX produced a decrease in ADHD-RS-IV total score from
mean change (active drug placebo). Endpoint is the last on-
baseline that was significantly greater than placebo by the
Official 
treatment, post-baseline visit of the dose-optimization or dose-
first on-treatment study visit, scheduled 1 week following
maintenance period (visits 1–7) with a valid ADHD-RS-IV total
treatment initiation. At endpoint, the mean ADHD-RS-IV total
score. A decrease from baseline in the ADHD-RS-IV subscale
score in patients treated with LDX was reduced by more than
the 
score indicates an improvement in ADHD symptomatology.
50% compared with baseline. A 50% reduction in ADHD-RS-IV
under 
Released 
Figure 5
Proportion of patients with a CGI-I rating of 1 (‘very much improved’) or 2 (‘much improved’) (795% CI) at each study
visit compared with baseline (full analysis set). npo0.01, nnpo0.001 versus placebo (based on Cochran–Mantel–Haenszel test
stratified by country and age group). Percentages are based on the number of patients with data at that visit in each treatment
group. Endpoint is the last on-treatment, post-baseline visit of the dose-optimization or dose-maintenance period (visits 1–7) with a
valid CGI-I assessment. The interval between visits 7 and 8 was a 1-week post-treatment washout period.

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1216
D. Coghill et al.
The large effect size obtained for LDX (1.80) is similar to
consistent with the known safety profiles of stimulant
those obtained previously in a fixed-dose study conducted in
medications (May and Kratochvil, 2010). The decrease in
North America (range, 1.21 1.60) (Biederman et al., 2007b)
mean weight that was observed in the LDX treatment group
and indicates robust treatment efficacy (Cohen, 1992).
was greater than that observed in the OROS-MPH group.
Although
several
factors
can
influence
effect
sizes
However, at endpoint, most patients remained within their
(Faraone, 2012), preliminary investigations have suggested
baseline BMI category and few participants had weight
that the small SD values obtained for the change in ADHD-
changes that resulted in a shift to the underweight BMI
RS-IV score in the LDX and placebo groups do not account for
category. The clinical significance of the observed weight
the large magnitude of the effect size. It is, however,
loss in patients treated with LDX is unclear, given the short-
possible that the smaller than usual placebo response did,
term nature of the trial. An open-label investigation into
at least in part, contribute to this large treatment effect.
the long-term (up to 12 months) efficacy and safety of LDX
ADHD is currently less frequently diagnosed in Europe than
in school-aged children found that weight increased in
1982
in North America, with evidence of under-recognition and
patients taking LDX over the course of the study (Findling
under-diagnosis (NHS Quality Improvement Scotland, 2008).
et al., 2008). However, the rate of this increase was below
Consequently, it is likely that those individuals who are
the age- and sex-norm, suggesting that weight should be
diagnosed are at the more severe end of the spectrum and
monitored during extended LDX treatment. The long-term
Act 
would therefore be less likely to show a response to
efficacy and safety of LDX is being investigated in an
placebo. In agreement with this suggestion, reassessment
extension to the present study, which includes an open
of data from the Multimodal Treatment of ADHD (MTA) study
label phase followed by a randomized, double-blind,
demonstrated that children who had been diagnosed with
withdrawal phase.
ADHD based on DSM-IV criteria, but also met the more
The strengths of this study include its randomized,
restrictive International Classification of Diseases-10 criteria
double-blind, placebo-controlled design, the large number
for hyperkinetic disorder, showed a more robust response to
of patients enrolled at multiple centers across Europe, and
medication compared with those who met DSM-IV criteria
the inclusion both of children and of adolescents. However,
alone (Santosh et al., 2005).
there are some limitations that should be taken into
In addition to reducing the core symptoms of ADHD, this
consideration when interpreting the results. Firstly, indivi-
trial has also demonstrated that LDX improved global
duals with comorbid conditions, such as post-traumatic
Information 
functioning, as assessed using the CGI-I rating. The propor-
stress disorder, bipolar affective disorder, or severe anxiety
tion of patients with an improved CGI-I rating was higher in
disorder, were excluded from this study. Secondly, due to
the LDX group than in the placebo group at every on-
European regulations, the maximum dose of OROS-MPH that
treatment study visit, with 78% of participants reportedly
was administered in this study was 54 mg/day. In the US,
‘very much improved’ or ‘much improved’ (CGI-I score of
72 mg/day OROS-MPH has been approved for the treatment
1 or 2) at study endpoint compared with 14% of patients in
of patients with ADHD who are at least 13 years old
the placebo group.
(American Academy of Pediatrics, 2011a). Nevertheless, a
This study was not designed to provide a head-to-head
robust effect size (1.26) based on the change in ADHD-RS-IV
Official 
comparison between LDX and OROS-MPH. However, the
total score from baseline to endpoint was obtained for
results observed for the OROS-MPH reference arm support
patients treated with OROS-MPH. Finally, compared with a
the validity and sensitivity of the study design and execu-
fixed-dose methodology, the 3-week dose-optimization per-
the 
tion. OROS-MPH treatment produced a significantly greater
iod was designed to reflect more closely the common
improvement in ADHD-RS-IV total score than placebo, with a
prescribing practices of clinicians treating patients with
large effect size of 1.26. Furthermore, a significantly
ADHD. The optimized-dose design of the study did, however,
greater proportion of patients taking OROS-MPH had a
preclude evaluation of the dose-dependency of either
CGI-I rating of 1 or 2 from the second on-treatment study
efficacy or safety outcomes, as well as confirmation of dose
visit (visit 2) compared with those who received placebo.
equivalence between LDX and OROS-MPH.
under 
LDX and OROS-MPH were generally well tolerated in this
This phase 3 study was the first in Europe to evaluate the
study, and most TEAEs were mild or moderate in severity.
efficacy and safety of a once-daily optimized dose of LDX in
The safety profile of LDX was consistent with that reported
children and adolescents with at least moderately symptomatic
in previous studies (Adler et al., 2008; Biederman et al.,
ADHD. LDX was more effective than placebo in improving core
2007a, 2007b; Findling et al., 2011) and with the known
symptoms and global functioning in patients with ADHD, and
effects of stimulant medications (May and Kratochvil, 2010).
demonstrated a safety profile consistent with the results from
Anorexia, decreased appetite, decreased weight, insomnia,
previous studies and with long-acting stimulant use.
and nausea were more common in patients treated with LDX
than in those who received OROS-MPH, whereas headache was
Role of the funding source
reported more frequently in the OROS-MPH treatment group
Released 
than in the LDX treatment group. Most participants receiving
This study was supported by funding from Shire Develop-
LDX and OROS-MPH completed the study. In the LDX treatment
ment LLC.
group, TEAEs that led to discontinuation of study drug
included anorexia, decreased appetite and vomiting. In the
OROS-MPH group, one participant discontinued owing to
Contributors
decreased appetite; none discontinued due to vomiting.
The modest mean increases from baseline in heart rate
T Banaschewski, D Coghill, M Johnson, M Lecendreux, C Soutullo,
and pulse rate in patients receiving LDX and OROS-MPH are
and A Zuddas were principal investigators in this clinical study.

---

Study of LDX in children and adolescents with ADHD
1217
C Anderson, R Civil, N Higgins, A Lyne, and L Squires contributed to
Biederman, J., Boellner, S.W., Childress, A., Lopez, F.A., Krishnan,
the study design. A Lyne was responsible for the statistical analysis.
S., Zhang, Y., 2007a. Lisdexamfetamine dimesylate and mixed
All authors were involved in discussion and interpretation of the
amphetamine salts extended-release in children with ADHD: a
data and have critically revised the article and approved the
double-blind, placebo-controlled, crossover analog classroom
manuscript before submission.
study. Biol. Psychiatry 62, 970–976.
Biederman, J., Krishnan, S., Zhang, Y., McGough, J.J., Findling,
Conflict of interest
R.L., 2007b. Efficacy and tolerability of lisdexamfetamine
dimesylate (NRP-104) in children with attention-deficit/hyper-
activity disorder: a phase III, multicenter, randomized, double-
C Anderson, R Civil, N Higgins, A Lyne, and L Squires are employees
blind, forced-dose, parallel-group study. Clin. Ther. 29, 450–463.
of Shire and own stock/stock options. The following authors have
Boellner, S.W., Stark, J.G., Krishnan, S., Zhang, Y., 2010. Pharma-
received compensation for serving as consultants or speakers, or
cokinetics of lisdexamfetamine dimesylate and its active meta-
they or the institutions they work for have received research
bolite,
d-amphetamine,
with
increasing
oral
doses
of
support or royalties from the companies or organizations indicated:
1982
lisdexamfetamine dimesylate in children with attention-defi-
D Coghill (Flynn, Janssen Cilag, Lilly, Medice, Novartis, Otsuka,
cit/hyperactivity disorder: a single-dose, randomized, open-
Oxford University Press, Pfizer, Schering-Plough, Shire, UCB, Vifor
label, crossover study. Clin. Ther. 32, 252–264.
Pharma); T Banaschewski (Bristol-Myers Squibb, Desitin, Develco
Cohen, J., 1992. A power primer. Psychol. Bull. 112, 155–159.
Pharma, Janssen McNeil, Lilly, Medice, Novartis, Shire, UCB, Vifor
Act 
Faraone, S.V., 2012. Understanding the effect size of lisdexamfe-
Pharma); M Lecendreux (Shire, UCB, Vifor Pharma); C Soutullo
tamine dimesylate for treating ADHD in children and adults. J.
(Abbott, Alicia Koplowitz Foundation, AstraZeneca, Bristol-Myers
Atten. Disord. 16, 128–137.
Squibb, Carlos III Institute [FIS]: Redes Tem aticas de Investigaci´
on
Findling, R.L., Childress, A.C., Cutler, A.J., Gasior, M., Hamdani,
Cooperativa, DOYMA, Editorial M edica Panamericana, Eli Lilly,
M., Ferreira-Cornwell, M.C., Squires, L., 2011. Efficacy and
EUNSA, European Interdisciplinary Network ADHD Quality Assur-
safety of lisdexamfetamine dimesylate in adolescents with
ance, Euro RSCG Life Medea, GlaxoSmithKline, Gobierno de
attention-deficit/hyperactivity disorder. J. Am. Acad. Child
Navarra, Grupo Aula M edica, Grupo Correo, Janssen, Medice/Juste,
Adolesc. Psychiatry 50, 395–405.
Novartis, Otsuka, Pfizer, University of Navarra Research Projects
Findling, R.L., Childress, A.C., Krishnan, S., McGough, J.J., 2008.
(PIUNA), SEP-SEPB, Shire, Sociedad Vasco-Navarra Psiquiatr´ıa, Sol-
Long-term effectiveness and safety of lisdexamfetamine dime-
vay, Stanley Medical Research Institute-National Alliance on Mental
sylate in school-aged children with attention-deficit/hyperac-
Illness, Wolters Kluwer); M Johnson (Janssen, Lilly, Novartis, Shire,
tivity disorder. CNS Spectrums 13, 614–620.
Vifor
Pharma,
WM
Lundgrens
Research
Fund);
A
Zuddas
Goodman, D., Faraone, S.V., Adler, L.A., Dirks, B., Hamdani, M.,
Information 
(AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb/Otsuka, Lilly, Lundbeck, Shire,
Weisler, R., 2010. Interpreting ADHD rating scale scores: linking
Vifor Pharma).
ADHD rating scale scores and CGI levels in randomized controlled
trials of lisdexamfetamine dimesylate in ADHD. Primary Psychia-
Acknowledgments
try 17, 44–52.
Gordon, M., Antshel, K., Faraone, S., Barkley, R., Lewandowski, L.,
The authors thank the patients and the investigators who took part
Hudziak, J.J., Biederman, J., Cunningham, C., 2006. Symptoms
in this study, and Dr. Eric Southam and Dr. Elizabeth Gandhi of
versus impairment: the case for respecting DSM-IV’s Criterion D.
Oxford PharmaGenesisTM Ltd. for editorial assistance, collating the
J. Atten. Disord. 9, 465–475.
Official 
comments of the authors, and editing the manuscript for
May, D.E., Kratochvil, C.J., 2010. Attention-deficit hyperactivity
submission.
disorder: recent advances in paediatric pharmacotherapy. Drugs
70, 15–40.
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2009. Diag-
the 
References
nosis and Management of ADHD in Children, Young People and
Adults. National Clinical Practice Guideline Number 72. London,
American Psychiatric Association, 2000. Diagnostic and Statistical
UK.
/http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12061/42060/
Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-
42060.pdfS (accessed 26.04.2012).
IV-TR). American Psychiatric Association, Washington DC.
NHS Quality Improvement Scotland, 2008. Attention Deficit and
Adler, L.A., Goodman, D.W., Kollins, S.H., Weisler, R.H., Krishnan,
Hyperkinetic Disorders. Services Over Scotland. Report of the
S., Zhang, Y., Biederman, J., 2008. Double-blind, placebo-
Implementation Review Exercise. Edinburgh, UK, p. 11876.
under 
controlled study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine
/http://www.healthcareimprovementscotland.org/default.aspx?S
dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disor-
(accessed 16.05.2012).
der. J. Clin. Psychiatry 69, 1364–1373.
Pennick, M., 2010. Absorption of lisdexamfetamine dimesylate and
American Academy of Pediatrics, 2011a. ADHD: clinical practice
its enzymatic conversion to d-amphetamine. Neuropsychiatr.
guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of atten-
Dis. Treat. 6, 317–327.
tion-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents.
Polanczyk, G., de Lima, M.S., Horta, B.L., Biederman, J., Rohde,
Process of care supplemental appendix. Pediatrics 128, SI1–SI21
L.A., 2007. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic
/http://pediatrics.aappublications.org/content/suppl/2011/10/11/
review and metaregression analysis. Am. J. Psychiatry 164,
peds.2011-2654.DC1/zpe611117822p.pdfS (accessed 22.05.12).
942–948.
American Academy of Pediatrics, 2011b. ADHD: clinical practice
Santosh, P.J., Taylor, E., Swanson, J., Wigal, T., Chuang, S., Davies,
Released 
guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of atten-
M., Greenhill, L., Newcorn, J., Arnold, L.E., Jensen, P., Vitiello,
tion-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents.
B., Elliott, G., Hinshaw, S.P., Hechtman, L., Abikoff, H., Pelham,
Pediatrics 128, 1007–1022.
W.E., Wells, K., Posner, M., 2005. Refining the diagnoses of
Banaschewski, T., Coghill, D., Santosh, P., Zuddas, A., Asherson, P.,
inattention and overactivity syndromes: a reanalysis of the
Buitelaar, J., Danckaerts, M., Dopfner, M., Faraone, S.V.,
multimodal treatment study of attention deficit hyperactivity
Rothenberger, A., Sergeant, J., Steinhausen, H.C., Sonuga-
disorder (ADHD) based on ICD-10 criteria for hyperkinetic
Barke, E.J., Taylor, E., 2006. Long-acting medications for the
disorder. Clin. Neurosci. Res. 5, 307–314.
hyperkinetic disorders. A systematic review and European
Taylor, E., Dopfner, M., Sergeant, J., Asherson, P., Banaschewski, T.,
treatment guideline. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 15, 476–495.
Buitelaar, J., Coghill, D., Danckaerts, M., Rothenberger, A.,

---

1218
D. Coghill et al.
Sonuga-Barke, J., Steinhausen, H.C., Zuddas, A., 2004. European
Wigal, T., Brams, M., Gasior, M., Gao, J., Squires, L., Giblin, J., 2010.
clinical guidelines for hyperkinetic disorder—first upgrade. Eur.
Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of
Child Adolesc. Psychiatry 13 (Suppl. 1), I7–30.
the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults
Wigal, S.B., Kollins, S.H., Childress, A.C., Squires, L., 2009. A 13-
with attention-deficit/hyperactivity disorder: novel findings using a
hour laboratory school study of lisdexamfetamine dimesylate in
simulated adult workplace environment design. Behav. Brain Funct.
school-aged children with attention-deficit/hyperactivity disor-
6, 34.
der. Child Adolesc. Psychiatry Ment. Health 3, 17.
1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---

1000
J. H. Newcorn et al.
81.0%, p = 0.6165). The LS mean ± SEM treatment dif-
ferences for change from baseline on the ADHD-RS-IV
Key Points
hyperactivity/impulsivity and inattentiveness subscales
nominally favored LDX in the forced-dose study (hyper-
Lisdexamfetamine dimesylate (LDX) was superior to
activity/impulsivity
subscale
-1.3 ± 0.49,
nominal
osmotic-release oral system methylphenidate
p = 0.0081,
ES
-0.27;
inattentiveness
subscale
-
(OROS-MPH) for improving attention-deficit/
2.0 ± 0.63, nominal p = 0.0013, ES -0.33), but there
hyperactivity disorder (ADHD) symptoms in a
were no significant differences between active treatments
forced-dose study but not in a flexible-dose study.
in the flexible-dose study. In both studies, LDX and OROS-
MPH were superior to placebo for all efficacy-related
Both LDX and OROS-MPH are highly efficacious in
endpoints (all nominal p \ 0.0001; ES range -0.43 to -
treating adolescents with ADHD and are generally
1982
1.16). The overall frequency of TEAEs for LDX and
well tolerated, demonstrating that either stimulant
OROS-MPH, respectively, were 66.5 and 58.9% in the
class can be used with confidence. This may be
forced-dose study and 83.2 and 82.1% in the flexible-dose
important in cases of inadequate response or poor
Act 
study. TEAEs occurring in C 5% of participants that were
tolerability to one of the stimulant classes (as has
also reported at two or more times the rate of placebo were
previously been reported), although the sequencing
decreased appetite, decreased weight, insomnia, initial
of treatment was not assessed in these studies.
insomnia, dry mouth, and nasopharyngitis (LDX and
The overall safety and tolerability profiles of LDX
OROS-MPH), irritability and dizziness (LDX only), and
and OROS-MPH were consistent with previous
increased heart rate (OROS-MPH only) in the forced-dose
reports.
study and decreased appetite, decreased weight, insomnia,
LDX may have a somewhat higher effect size than
and dizziness (LDX and OROS-MPH) and dry mouth and
OROS-MPH at US FDA-approved doses, though
upper abdominal pain (LDX only) in the flexible-dose
with perhaps slightly numerically higher rates of
study. Mean ± standard deviation (SD) increases from
adverse events.
Information 
baseline in vital signs (systolic and diastolic blood pres-
sure, pulse) were observed in the forced-dose study [LDX
1.6 ± 9.65 and 3.3 ± 8.11 mmHg, 6.7 ± 12.78 beats per
minute
(bpm);
OROS-MPH
2.6 ± 10.15
and
3.3 ± 9.13 mmHg, 7.6 ± 12.47 bpm] and the flexible-
dose study (LDX 2.4 ± 9.46 and 2.8 ± 8.41 mmHg,
1 Introduction
4.7 ± 11.82 bpm;
OROS-MPH
0.4 ± 9.90
and
Official 
2.2 ± 8.64 mmHg, 6.0 ± 10.52 bpm) at the last on-treat-
Although psychostimulants are considered first-line phar-
ment assessment.
macotherapy for youth with attention-deficit/hyperactivity
Conclusions LDX was superior to OROS-MPH in ado-
disorder (ADHD) [1, 2], questions regarding the compar-
the 
lescents with ADHD in the forced-dose but not the flexible-
ative efficacy of the newer, long-acting amphetamine-
dose study. Safety and tolerability for both medications
based versus methylphenidate-based agents [including lis-
was consistent with previous studies. These findings
dexamfetamine and osmotic-release oral system methyl-
underscore the robust acute efficacy of both psychostimu-
phenidate (OROS-MPH)] have not been fully resolved.
lant classes in treating adolescents with ADHD.
Generally, amphetamine and methylphenidate are consid-
under 
ClinicalTrials.gov registry numbers NCT01552915 and
ered to have similar efficacy when dosed comparably,
NCT01552902.
although individual differences in response and/or tolera-
bility may be observed [3, 4]. Consistent with the above,
Released 

---

LDX vs. OROS-MPH in Adolescents With ADHD
1001
US practice guidelines recommend that either ampheta-
While the findings described above provide insight into
mine or methylphenidate be used as first-line therapy in
the comparative efficacy of the two stimulant classes, they
children and adolescents and suggest switching to the other
are limited by several factors. Meta-analyses are indirect
stimulant class or a nonstimulant if response or tolerability
by nature (i.e., the medications are each compared with
are suboptimal. The American Academy of Child and
placebo but not each other) and have not included all
Adolescent Psychiatry (AACAP) and the UK National
available formulations. Individual studies that can be used
Institute for Health and Care Excellence (NICE) guidelines
to assess potential differences between stimulant classes
also note that nonstimulants (e.g., atomoxetine, immediate-
have used small sample sizes [3, 4, 11], medication doses
release and extended-release guanfacine) may be used as
that are below the maximum approved dose [12], and post
first-line pharmacotherapy, but AACAP guidelines indicate
hoc analyses to make inferences regarding comparative
that stimulants have a superior effect size (ES) [1, 5].
efficacy [12]. Consequently, well-powered head-to-head
1982
Multiple analyses have examined the comparative effi-
comparator trials of amphetamine and methylphenidate are
cacy of amphetamine and methylphenidate [6–10]. A meta-
a high priority.
analysis [6] that included studies of C 2 weeks in duration
This report describes two phase IV head-to-head studies
Act 
found that amphetamine and methylphenidate were supe-
(one flexible-dose study and one forced-dose study) of
rior to placebo in children and adolescents with ADHD,
lisdexamfetamine and OROS-MPH in adolescents with
with amphetamine having somewhat larger ESs. Another
ADHD using US FDA-approved dosing recommendations.
meta-analysis that included studies with durations of
The objectives were to evaluate the efficacy of lisdexam-
2–12 weeks and examined the comparative efficacy of
fetamine versus OROS-MPH, measured using the ADHD-
atomoxetine, bupropion, lisdexamfetamine (but not all
RS-IV and CGI-I, and to evaluate the safety and tolera-
amphetamine products), and methylphenidate (multiple
bility of both medications. Following FDA guidelines, the
formulations) in children and adolescents indicated that
maximum doses used were lisdexamfetamine 70 mg/day
lisdexamfetamine and methylphenidate-based agents were
and OROS-MPH 72 mg/day. Based on previous publica-
superior to placebo and suggested that the ES was larger
tions [7, 10], it was hypothesized that the efficacy of lis-
Information 
for
lisdexamfetamine
than
for
methylphenidate
[7].
dexamfetamine would be statistically superior to OROS-
Although a combined systematic review and meta-analysis
MPH. The current studies were not powered to assess
of studies ranging from 2 to 12 weeks in duration reported
differences in safety and tolerability between lisdexamfe-
that a higher proportion of participants responded to lis-
tamine and OROS-MPH; as such, there was no prespecified
dexamfetamine than methylphenidate-based agents [10], a
hypothesis regarding safety and tolerability.
network meta-analysis that included 190 trials ranging
from 3 to 96 weeks in duration did not find evidence of
Official 
statistically significant differences between amphetamine-
2 Methods
based and methylphenidate-based stimulants [9].
There have been several head-to-head comparisons of
2.1 Study Design and Treatment Regimens
the 
amphetamine-based and methylphenidate-based agents, but
the individual study populations were small (range 18–72
Two randomized, double-blind, multicenter, parallel-group
participants) and not all formulations were examined in any
studies (one flexible-dose, one forced-dose) with placebo
given study [3, 4, 11]. Results indicated that amphetamine
reference arms were conducted. Each study was conducted
and methylphenidate were superior to placebo in children
in accordance with the International Conference on Har-
under 
and adolescents with ADHD; in some studies [11], but not
monisation of Good Clinical Practice and the Declaration
all [3], amphetamine was modestly superior to methyl-
of Helsinki. Study protocols and related information were
phenidate. A post hoc analysis from a 7-week, double-
approved by either a central review board or institution-
blind, flexible-dose study in children and adolescents with
specific review boards and appropriate regulatory agencies
ADHD reported that lisdexamfetamine was statistically
(US FDA, Therapeutic Product Directorate of Canada,
superior to OROS-MPH on the ADHD Rating Scale IV
Medical Products Agency of Sweden, Medical Research
(ADHD-RS-IV) total score and the Clinical Global
Council of Hungary, The Federal Institute for Drugs and
Impressions–Improvement (CGI-I) scale [12]. However,
Medical Devices [Bundesinstitut fu¨r Arzneimittel und
following European regulatory guidelines, the maximum
Medizinprodukte] of Germany) before study initiation.
Released 
approved OROS-MPH dose used in that study was
54 mg/day. In the USA, the maximum approved OROS-
2.1.1 Flexible-Dose Study
MPH dose in adolescents is 72 mg/day, and whether a
higher OROS-MPH dose might have yielded different
The
flexible-dose
study
[ClinicalTrials.gov:
results is unknown.
NCT01552915; Fig. S1A in the Electronic Supplementary

---

1002
J. H. Newcorn et al.
Material (ESM)] was conducted at 70 US clinical sites
70 mg/day and OROS-MPH 72 mg/day. Participants could
between April 2012 and January 2014; it consisted of a
discontinue at any time because of unacceptable tolerabil-
screening and washout phase (up to 4 weeks), 8 weeks of
ity, but dose reductions were not allowed. Follow-up safety
double-blind (i.e., participants and investigators) treatment
assessments occurred via telephone 7 (?2) days after the
(dose optimization, 5 weeks; dose maintenance; 3 weeks),
last dose of study drug and continued until safety concerns
and a 1-week follow-up phase.
resolved or returned to their baseline state.
At the start of double-blind treatment, participants were
randomized (2:2:1) using an interactive web-response
2.2 Study Population
system (IWRS) to once-daily lisdexamfetamine, OROS-
MPH, or placebo, respectively. To maintain blinding,
Both studies enrolled adolescent males and nonpregnant,
treatments were identical in appearance; participants were
nonlactating females (13–17 years). Eligible participants
1982
also instructed to take one capsule from two separate bot-
were required to weigh [ 79.5 lb, have a Diagnostic and
tles. Participants randomized to lisdexamfetamine started
Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition,
treatment at 30 mg/day; those randomized to OROS-MPH
Text Revision (DSM-IV-TR) primary ADHD diagnosis, a
Act 
started treatment at 18 mg/day. Dosages could be raised or
baseline ADHD-RS-IV total score C 28, and screening and
lowered by single dose levels at each weekly visit until
baseline blood pressure values that did not exceed the 90th
week 5, when the optimal dose based on tolerability and
percentile for age, sex, and height based on US Centers for
clinical response (an ADHD-RS-IV total score reduction of
Disease Control and Prevention (CDC) guidelines. If cur-
C30% and CGI-I score of 1 or 2, with tolerable side
rently being treated, participants were required to not be
effects) was established. After week 5, the dose could not
completely satisfied with their current ADHD therapy, as
be changed. This maintenance dose was continued for 3
judged by the investigator at the baseline assessment; this
weeks (weeks 6–8). Participants unable to tolerate active
criterion reflects the ethical requirement to not discontinue
treatment after week 5 were discontinued. A follow-up
treatment in individuals exhibiting a satisfactory response
telephone call was made 7 (?2) days after the last dose to
to their current therapy. The participant and the partici-
Information 
assess adverse events (AEs) or serious AEs (SAEs), and
pant’s
parent/legally
authorized
representative
were
concomitant medications. Follow-up continued until safety
required to provide informed assent and consent and to be
concerns were resolved or the participant returned to their
willing and able to comply with study requirements.
baseline state.
Participants were excluded if they had a current con-
trolled or uncontrolled comorbid Axis I or II psychiatric
2.1.2 Forced-Dose Study
diagnosis (except oppositional defiant disorder, which was
allowed), with significant symptoms requiring treatment or
Official 
The forced-dose study (ClinicalTrials.gov: NCT01552902;
contraindicating lisdexamfetamine or OROS-MPH treat-
Fig S1B, in the ESM) was conducted at 77 clinical sites in
ment. Comorbid psychiatric diagnoses were established
the USA, Canada, and Europe between April 2012 and
using the Kiddie Schedule for Affective Disorders and
the 
May 2014; it consisted of a screening and washout phase
Schizophrenia for School-Age Children–Present and Life-
(up to 4 weeks), a 6-week double-blind treatment phase
time Version–Diagnostic Interview [13]. Participants were
(forced titration, 4 weeks; dose maintenance, 2 weeks),
excluded if they were considered a suicide risk by the
and a 1-week follow-up period.
investigator, had previously made a suicide attempt, or
At the start of double-blind treatment, participants were
were currently demonstrating active suicidal ideation.
under 
randomized (2:2:1) using an IWRS to once-daily treatment
Additional exclusion criteria were underweight (less than
with
lisdexamfetamine
70 mg/day,
OROS-MPH
the third percentile) or overweight ([ 97th percentile)
72 mg/day, or placebo, respectively. To maintain blinding,
based on CDC body mass index (BMI) standards for age
treatments
were
over-encapsulated
and
identical
in
and sex; a medical or psychiatric condition that could
appearance; participants were also instructed to take one
confound safety assessments or increase participant risk;
capsule from two separate bottles. The initial lisdexamfe-
personal or family cardiovascular history or a clinically
tamine dose (30 mg/day) was increased weekly in 10-mg
significant electrocardiogram (ECG) finding; history of
increments up to 50 mg/day (week 1, 30 mg/day; week 2,
suspected substance abuse or dependence (excluding
40 mg/day; week 3, 50 mg/day) and then in a 20-mg
nicotine) or a lifetime history of amphetamine, cocaine, or
Released 
increment (week 4) to a maximum of 70 mg/day. The
stimulant abuse and/or dependence; concomitant use of
initial OROS-MPH dose (18 mg/day) was increased
medications with central nervous system effects that could
weekly in 18-mg increments to a maximum of 72 mg/day
potentially affect study performance; documented allergy
during weeks 2 through 4. For the remaining 2 weeks of
or hypersensitivity to amphetamine or methylphenidate;
treatment, doses were maintained at lisdexamfetamine
prior failed response to methylphenidate or amphetamine

---

LDX vs. OROS-MPH in Adolescents With ADHD
1003
therapy (because it is not ethical to include individuals who
randomization after accounting for estimated discontinua-
do not have a reasonable expectation of deriving benefit
tion rates of 5 and 20%, respectively.
from treatment); participation in another clinical study
Change in ADHD-RS-IV total score from baseline to
within 30 days before screening.
EOS was assessed using a linear mixed-effects model for
repeated measures, without imputation for missing data.
2.3 Efficacy Endpoints
Treatment, visit, and the treatment 9 visit interaction were
included as factors; baseline score was a covariate; the
Efficacy was assessed using the ADHD-RS-IV [14] and
interaction of baseline score with visit was included in the
CGI-I [15]. The ADHD-RS-IV was administered to the
model. The primary contrast was the comparison of
parent (while the participant was present) at baseline and at
ADHD-RS-IV total score in the lisdexamfetamine versus
all study visits by a clinician experienced in evaluating
OROS-MPH groups at EOS [null hypothesis (Ho): there is
1982
adolescent ADHD. The primary efficacy measure was the
no difference between the effects of lisdexamfetamine and
change in ADHD-RS-IV total score from baseline to end of
OROS-MPH on ADHD-RS-IV total score change from
study (EOS; week 8 in the flexible-dose study, week 6 in
baseline]. For CGI-I analyses, scores were dichotomized as
Act 
the forced-dose study).
improved [very much improved (CGI-I = 1) or much
ADHD severity was assessed using the CGI-Severity
improved (CGI-I = 2)] or not improved (minimally
(CGI-S) scale, which rates symptoms from 1 (not ill) to 7
improved through very much worse; CGI-I = 3–7). The
(extremely ill) [15]. The CGI-S was administered at
percentage of participants considered improved on the
baseline, week 5, and week 8/early termination (ET) in the
dichotomized CGI-I was assessed using a Cochran–Man-
flexible-dose study and at baseline and week 6/ET in the
tel–Haenszel test stratified by baseline CGI-S; missing data
forced-dose study. Improvement in ADHD severity was
were imputed using last observation carried forward.
assessed using the CGI-I, which rates change from baseline
A fixed-sequence test procedure was applied to the
on a 7-point scale ranging from 1 (very much improved) to
primary and key secondary endpoints for the lisdexamfe-
7 (very much worse). The CGI-I (key secondary endpoint)
tamine versus OROS-MPH comparisons. If the Ho for the
Information 
was administered at all post-baseline visits.
primary efficacy endpoint was not rejected at the 0.05
significance level, the p-value from the key secondary
2.4 Safety and Tolerability Endpoints
efficacy analysis result could not be considered statistically
significant. Because of this testing hierarchy, only nominal
Adverse events were assessed at each visit and categorized
unadjusted p values are reported for assessments of active
by severity, relatedness to treatment, and seriousness. Vital
treatment versus placebo (active treatment–placebo); these
sign assessments included systolic blood pressure (SBP),
values are intended for descriptive purposes only.
Official 
diastolic blood pressure (DBP), pulse, and weight. Blood
Safety and tolerability endpoints were assessed in the
pressure and pulse were assessed after the participant had
safety analysis set (all participants taking at least one study
been seated for C 5 min. ECGs were performed after 5 min
drug dose) and summarized descriptively. Conservative
the 
of rest. The Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-
threshold criteria for vital sign outlier analyses, determined
SSRS), a semistructured interview that assesses suicide-
based on prior lisdexamfetamine studies and recommenda-
related thoughts and behaviors [16], was administered at
tions of professional organizations, were used to capture
screening and all post-screening visits.
trends of potential clinical importance. CDC growth charts
were used to determine z scores for weight and BMI changes.
under 
2.5 Statistical Analyses
Statistical analysis of the primary and key secondary effi-
3 Results
cacy endpoints was conducted in the full analysis set (FAS:
all participants taking at least one study drug dose and
3.1 Disposition and Demographics
having at least one post-baseline primary efficacy assess-
ment). Sample size estimates were based on the primary
Participant disposition is summarized in Fig. 1. The safety
efficacy endpoint. To detect an ES of C 0.35 between
analysis set and FAS, respectively, included 459 (placebo
lisdexamfetamine and OROS-MPH (90% power at a two-
91; lisdexamfetamine 184; OROS-MPH 184) and 452
Released 
sided significance level of 0.05 using a two-sample t test), a
(placebo 89; lisdexamfetamine 179; OROS-MPH 184)
total of 456 participants (placebo 92; lisdexamfetamine
participants in the flexible-dose study and 547 (placebo
182; OROS-MPH 182) for the flexible-dose study and 542
110; lisdexamfetamine 218; OROS-MPH 219) and 532
participants (placebo 108; lisdexamfetamine 217; OROS-
(placebo 106; lisdexamfetamine 210; OROS-MPH 216)
MPH 217) for the forced-dose study were planned for
participants in the forced-dose study. The most frequent

---

1004
J. H. Newcorn et al.
1982
Act 
Fig. 1 Participant disposition. Flexible flexible-dose study, forced forced-dose study, LDX lisdexamfetamine dimesylate, OROS-MPH osmotic
controlled-release methylphenidate
reasons for discontinuation were lack of efficacy for pla-
mean ± standard error of the mean (SEM) treatment dif-
cebo (both studies), AEs for lisdexamfetamine (both stud-
ferences for ADHD-RS-IV total score change from base-
ies), ‘‘other’’ reasons for OROS-MPH (flexible-dose study),
line at EOS statistically favored lisdexamfetamine in the
and AEs for OROS-MPH (forced-dose study).
forced-dose study (p = 0.0013; ES -0.33) but not in the
Information 
Baseline demographics were generally comparable across
flexible-dose study (p = 0.0717; ES -0.20). The LS mean
treatment groups in each study (Table 1). However, the per-
± SEM treatment differences for change from baseline
centage of participants with predominantly inattentive ADHD
ADHD-RS-IV total scores at EOS for lisdexamfetamine
was numerically higher in the flexible-dose study than in the
and OROS-MPH were nominally greater than placebo in
forced-dose study for placebo and lisdexamfetamine com-
the flexible-dose study (lisdexamfetamine: ES -1.16;
pared with OROS-MPH. Most participants had a history of
OROS-MPH: ES -0.97; both nominal p \ 0.0001) and in
Official 
prior ADHD medication use (Table S1 in the ESM).
the forced-dose study (lisdexamfetamine: ES -0.82;
OROS-MPH: ES -0.50; both nominal p \ 0.0001).
3.2 Drug Exposure and Treatment Compliance
the  3.3.2 DichotomizedCGI-IScores
In the flexible-dose study, the mean ± standard deviation
(SD) daily dose during double-blind treatment was lisdex-
Improvement on the dichotomized CGI-I at EOS was sig-
amfetamine 50.15 ± 12.501 mg/day and OROS-MPH 44.47
nificantly greater with lisdexamfetamine than with OROS-
± 12.754 mg/day. The percentage of participants in the
MPH in the forced-dose study (p = 0.0188) but not in the
safety analysis set taking specific doses at the final treatment
flexible-dose study (p = 0.6165; Table 2). In both studies,
under 
week was as follows: lisdexamfetamine 30 mg/day: 13/184
improvement on the dichotomized CGI-I at EOS with lis-
(7.1%); lisdexamfetamine 50 mg/day: 47/184 (25.5%); lis-
dexamfetamine and OROS-MPH was nominally greater
dexamfetamine 70 mg/day: 94/184 (51.1%); OROS-MPH 18
than with placebo (all nominal p \ 0.001).
mg/day: 10/184 (5.4%); OROS-MPH 36 mg/day: 31/184
(16.8%); OROS-MPH 54 mg/day: 38/184 (20.7%); and
3.3.3 ADHD-RS-IV Subscale Scores
OROS-MPH 72 mg/day: 76/184 (41.3%).
In both studies, ADHD-RS-IV hyperactivity/impulsivity
3.3 Efficacy
and inattentive subscale scores were decreased relative to
Released 
baseline for all treatments at EOS. LS mean ± SEM
3.3.1 ADHD-RS-IV Total Score
treatment differences for change from baseline on the
ADHD-RS-IV subscales nominally favored lisdexamfe-
ADHD-RS-IV total scores across treatments decreased
tamine in the forced-dose study (hyperactivity/impulsivity:
during each study (Table 2; Fig. 2). Least squares (LS)
p = 0.0081, ES -0.27; inattentiveness: p = 0.0013, ES -

---

LDX vs. OROS-MPH in Adolescents With ADHD
1005
Table 1 Demographic and clinical characteristics, safety analysis set
Characteristic
Flexible-dose study (N = 459)
Forced-dose study (N = 547)
Placebo
LDX
OROS-MPH
Placebo
LDX
OROS-MPH
(n = 91)
(n = 184)
(n = 184)
(n = 110)
(n = 218)
(n = 219)
Age, years
14.8 ± 1.43
14.7 ± 1.38
14.7 ± 1.32
14.7 ± 1.37
14.6 ±
14.7 ± 1.42
1.38
Sex
Male
61 (67.0)
122 (66.3)
122 (66.3)
76 (69.1)
135 (61.9)
150 (68.5)
Female
30 (33.0)
62 (33.7)
62 (33.7)
34 (30.9)
83 (38.1)
69 (31.5)
Ethnicity
1982
Hispanic/Latino
16 (17.6)
32 (17.4)
45 (24.5)
20 (18.2)
45 (20.6)
36 (16.4)
Not Hispanic/Latino
75 (82.4)
152 (82.6)
139 (75.5)
90 (81.8)
173 (79.4)
183 (83.6)
Race
Act 
White
67 (73.6)
142 (77.2)
136 (73.9)
78 (70.9)
168 (77.1)
155 (70.8)
Black/African American
16 (17.6)
30 (16.3)
27 (14.7)
22 (20.0)
37 (17.0)
51 (23.3)
Native Hawaiian/Pacific Islander
0
1 (0.5)
1 (0.5)
2 (1.8)
0
0
Asian
1 (1.1)
1 (0.5)
5 (2.7)
0
4 (1.8)
4 (1.8)
American Indian or Alaska Native
0
1 (0.5)
1 (0.5)
0
1 (0.5)
2 (0.9)
Other
0
0
1 (0.5)
1 (0.9)
1 (0.5)
1 (0.5)
Multiple
7 (7.7)
9 (4.9)
13 (7.1)
7 (6.4)
7 (3.2)
6 (2.7)
Weight, kg
61.05 ±
61.69 ±
62.38 ± 13.142
60.28 ±
61.64 ±
63.10 ± 13.998
13.325
13.579
12.450
12.571
Height, cm
165.52 ±
167.80 ±
167.03 ± 9.789
165.82 ±
166.60 ±
167.13 ± 9.791
Information 
9.423
10.080
10.174
8.330
BMI, kg/m2
22.13 ±
21.74 ±
22.20 ± 3.504
21.89 ±
22.07 ±
22.41 ± 3.703
3.688
3.457
4.277
3.465
ADHD subtype
Predominantly inattentive
41 (45.1)
91 (49.5)
62 (33.7)
40 (36.4)
70 (32.1)
71 (32.4)
Predominantly hyperactive/impulsive
0
1 (0.5)
4 (2.2)
2 (1.8)
2 (0.9)
4 (1.8)
Combined
50 (54.9)
92 (50.0)
118 (64.1)
68 (61.8)
146 (67.0)
144 (65.8)
Official 
Baseline ADHD-RS-IV total score
38.3 ± 6.89
36.6 ± 6.34
37.8 ± 6.06
36.1 ± 5.91
37.2 ±
36.9 ± 6.42
6.46
Baseline ADHD-RS-IV hyperactivity/
15.8 ± 5.96
13.9 ± 6.06
15.4 ± 5.35
14.4 ± 5.72
15.4 ±
15.4 ± 5.29
the 
impulsivity subscale scorea
5.72
Baseline ADHD-RS-IV inattentiveness
22.4 ± 2.93
22.7 ± 3.11
22.4 ± 3.24
21.7 ± 3.70
22.0 ±
21.6 ± 3.55
subscale scorea
3.35
CGI-Sb
Borderline ill
0
0
0
1 (0.9)
0
0
Mildly ill
0
1 (0.5)
0
2 (1.8)
4 (1.8)
1 (0.5)
under 
Moderately ill
48 (52.7)
112 (60.9)
103 (56.0)
60 (54.5)
93 (42.7)
115 (52.5)
Markedly ill
36 (39.6)
69 (37.5)
75 (40.8)
41 (37.3)
106 (48.6)
90 (41.1)
Severely ill
7 (7.7)
2 (1.1)
6 (3.3)
6 (5.5)
15 (6.9)
13 (5.9)
Data are presented as mean ± standard deviation or n (%) unless otherwise stated
ADHD attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD-RS-IV ADHD Rating Scale IV, BMI body mass index, CGI-S Clinical Global Impres-
sions-Severity, LDX lisdexamfetamine dimesylate, OROS-MPH osmotic controlled-release methylphenidate, SD standard deviation
aBased on full analysis set (flexible-dose study: placebo, n = 89; LDX, n = 179; OROS-MPH, n = 184; forced-dose study: placebo, n = 106; LDX,
n = 210; OROS MPH, n = 216)
Released 
bNo participants had CGI-S scores of ‘‘normal, not at all ill’’ or ‘‘among the most extremely ill’’
0.33); there were no significant differences between active
from baseline at EOS favored lisdexamfetamine and
treatments in the flexible-dose study (Table 2). In both
OROS-MPH over placebo on both subscales (all nominal
studies, LS mean ± SEM treatment differences for change
p \ 0.001).

---

1006
J. H. Newcorn et al.
Table 2 Summary of efficacy endpoints at end of study, full analysis set
Placebo
LDX
OROS-MPH
ADHD-RS-IV total score
Flexible-dose study
n
67
139
152
LS mean ± SEM change from
-13.4 ± 1.19
-25.6 ± 0.82
-23.5 ± 0.80
baseline at EOS
LS mean (95% CI) treatment differences at EOS
LDX vs. OROS-MPH
–
-2.1 (-4.3, 0.2); DF = 414, t statistic = 1.81;
p = 0.0717; ES = -0.20
1982
Active vs. placeboa
–
-12.2 (-15.1, -9.4); DF =
-10.1 (-13.0, -7.3); DF =
428, t statistic = 8.44;
427, t statistic = -7.07;
p \ 0.0001; ES = -1.16
p \ 0.0001; ES = -0.97
Act 
Forced-dose study
n
93
175
181
LS mean ± SEM change from
-17.0 ± 1.03
-25.4 ± 0.74
-22.1 ± 0.73
baseline at EOS
LS mean (95% CI) treatment differences at EOS
LDX vs. OROS-MPH
–
-3.4 (-5.4, -1.3); DF = 499, t statistic = 3.23;
p = 0.0013; ES = -0.33
Active vs. placeboa
–
-8.5 (-11.0, -6.0); DF = 491,
-5.1 (-7.6, -2.6); DF = 492,
t statistic = 6.67;
t statistic = -4.04;
p \ 0.0001; ES = -0.82
p \ 0.0001; ES = -0.50
ADHD-RS-IV hyperactivity/impulsivity subscale score
Information 
Flexible-dose study
n
67
139
152
LS mean ± SEM change from
-5.5 ± 0.57
-10.7 ± 0.39
-10.1 ± 0.38
baseline at EOS
LS mean (95% CI) treatment differences at EOS
LDX vs. OROS-MPHa
–
-0.6 (-1.7, 0.5); DF = 406, t statistic = 1.08;
Official 
p = 0.2805; ES = -0.12
Active vs. placeboa
–
-5.2 (-6.6, -3.9); DF = 418, t
-4.6 (-6.0, -3.3); DF = 416, t
statistic = 7.51;
statistic -6.75;
the  p\0.0001:ES=-1.05
p \ 0.0001; ES = -0.93
Forced-dose study
n
93
175
181
LS mean ± SEM change from
-7.1 ± 0.48
-10.9 ± 0.35
-9.6 ± 0.34
baseline at EOS
LS mean (95% CI) treatment differences at EOS
under 
LDX vs. OROS-MPHa
–
-1.3 (-2.2, -0.3); DF = 496, t statistic = 2.66;
p = 0.0081; ES = -0.27
Active vs. placeboa
–
-3.8 (-4.9, -2.6); DF = 489, t
-2.5 (-3.6, -1.3); DF = 489, t
statistic = 6.36;
statistic -4.19;
p \ 0.0001; ES = -0.79
p \ 0.0001; ES = -0.52
Released 

---

LDX vs. OROS-MPH in Adolescents With ADHD
1007
Table 2 continued
Placebo
LDX
OROS-MPH
ADHD-RS-IV inattentiveness subscale score
Flexible-dose study
n
67
139
152
LS mean ± SEM change from
-7.9 ± 0.72
-14.9 ± 0.50
-13.4 ± 0.49
baseline at EOS
LS mean (95% CI) treatment differences at EOS
LDX vs. OROS-MPHa
–
-1.5 (-2.9, -0.1); DF = 421, t statistic = 2.18;
p = 0.0299; ES = -0.24
1982
Active vs. placeboa
–
-7.0 (-8.7, -5.3); DF = 434, t
-5.5 (-7.2, -3.8); DF = 432,
statistic = 7.99;
t statistic -6.31;
p \ 0.0001; ES = -1.10
p \ 0.0001; ES = -0.86
Act 
Forced-dose study
n
93
175
181
LS mean ± SEM change from
-9.8 ± 0.62
-14.5 ± 0.45
-12.5 ± 0.44
baseline at EOS
LS mean (95% CI) treatment differences at EOS
LDX vs. OROS-MPHa
–
-2.0 (-3.3, -0.8); DF = 502, t statistic = 3.23;
p = 0.0013; ES = -0.33
Active vs. placeboa
–
–4.7 (–6.2, –3.2); DF = 495, t
–2.7 (–4.2, –1.2); DF = 495,
statistic = 6.14;
t statistic = –3.49;
p \ 0.0001; ES = –0.76
p = 0.0005; ES = –0.43
CGI-I
Information 
Flexible-dose study
n
89
178
184
Improved at EOS, n (%)
31 (34.8)
148 (83.1)
149 (81.0)
Not improved at EOS, n (%)
58 (65.2)
30 (16.9)
35 (19.0)
LDX vs. OROS-MPH
—
DF = 1, CMH statistic = 0.2508; p = 0.6165
Active vs. placeboa
—
DF = 1, CMH statistic =
DF = 1, CMH statistic =
Official 
60.0783; p \ 0.0001
56.6112; p \ 0.0001
Forced-dose study
n
106
210
216
the 
Improved at EOS, n (%)
53 (50.0)
171 (81.4)
154 (71.3)
Not improved at EOS, n (%)
53 (50.0)
39 (18.6)
62 (28.7)
LDX vs. OROS-MPH
–
DF = 1, CMH statistic = 5.5157; p = 0.0188
Active vs. placeboa
–
DF = 1, CMH statistic =
DF = 1, CMH statistic =
32.6389;
13.8434;
p \ 0.0001
p = 0.0002
under 
Week 8 (flexible-dose study); week 6 (forced-dose study)
ADHD-RS-IV ADHD rating scale IV, CGI-I Clinical Global Impression-Improvement, CI confidence interval, CMH Cochran–Mantel–Haen-
szel, DF degrees of freedom, EOS end of study, ES effect size, FAS full analysis set, LDX lisdexamfetamine dimesylate, LS least squares, OROS-
MPH osmotic-release oral system methylphenidate, SEM standard error of the mean
aReported nominal p values are unadjusted because they are not part of the prespecified testing hierarchy; they are intended for descriptive
purposes only
Released 

---

1008
J. H. Newcorn et al.
1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Fig. 2 ADHD-RS-IV total score by treatment week, full analysis set,
lisdexamfetamine dimesylate, OROS-MPH osmotic-release oral sys-
in the flexible-dose study (A) and the forced-dose study (B). ADHD-
tem methylphenidate, SD standard deviation
RS-IV Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale IV, LDX
Released 

---

LDX vs. OROS-MPH in Adolescents With ADHD
1009
Table 3 Summary of treatment-emergent adverse effects, safety analysis set
Flexible-dose study
Forced-dose study
Placebo
LDX
OROS-MPH
Placebo
LDX
OROS-MPH
(n = 91)
(n = 184)
(n = 184)
(n = 110)
(n = 218)
(n = 219)
Any TEAE, n (%)
58 (63.7)
153 (83.2)
151 (82.1)
Any TEAE, n (%)
49 (44.5)
145 (66.5)
129 (58.9)
Serious TEAEs
0
1 (0.5)
1 (0.5)
Serious TEAEs
1 (0.9)
1 (0.5)
1 (0.5)
Severe TEAEsa
2 (2.2)
10 (5.4)
7 (3.8)
Severe TEAEsa
1 (0.9)
3 (1.4)
6 (2.7)
Study drug-related
28 (30.8)
136 (73.9)
122 (66.3)
Study drug-related
31 (28.2)
117 (53.7)
98 (44.7)
TEAEs
TEAEs
TEAEs leading to
3 (3.3)
14 (7.6)
3 (1.6)
TEAEs leading to
1 (0.9)
16 (7.3)
15 (6.8)
1982
discontinuation
discontinuation
Fatal adverse events
0
0
0
Fatal adverse events
0
0
0
Most frequently reported TEAEs (C 5% in any treatment group)
Most frequently reported TEAEs (C 5% in any treatment group)
Act 
Decreased appetite
7 (7.7)
98 (53.3)
77 (41.8)
Decreased appetite
11 (10.0)
69 (31.7)
51 (23.3)
Decreased weight
1 (1.1)
37 (20.1)
24 (13.0)
Headache
9 (8.2)
33 (15.1)
35 (16.0)
Irritability
9 (9.9)
37 (20.1)
14 (7.6)
Decreased weight
0
23 (10.6)
11 (5.0)
Headache
7 (7.7)
28 (15.2)
28 (15.2)
Insomnia
3 (2.7)
17 (7.8)
17 (7.8)
Insomnia
0
16 (8.7)
15 (8.2)
Dry mouth
1 (0.9)
16 (7.3)
7 (3.2)
Initial insomnia
2 (2.2)
15 (8.2)
12 (6.5)
Dizziness
0
12 (5.5)
11 (5.0)
Dry mouth
1 (1.1)
15 (8.2)
11 (6.0)
Irritability
7 (6.4)
11 (5.0)
15 (6.8)
Nausea
4 (4.4)
14 (7.6)
15 (8.2)
Nausea
3 (2.7)
11 (5.0)
11 (5.0)
Abdominal pain, upper
4 (4.4)
12 (6.5)
10 (5.4)
Abdominal pain, upper
2 (1.8)
11 (5.0)
8 (3.7)
Dizziness
1 (1.1)
12 (6.5)
8 (4.3)
Information 
Nasopharyngitis
1 (1.1)
11 (6.0)
13 (7.1)
Somnolence
4 (4.4)
10 (5.4)
6 (3.3)
Fatigue
3 (3.3)
10 (5.4)
5 (2.7)
URTI
8 (8.8)
9 (4.9)
6 (3.3)
Increased heart rate
0
8 (4.3)
11 (6.0)
LDX lisdexamfetamine dimesylate, OROS-MPH osmotic controlled-release methylphenidate, TEAE treatment-emergent adverse event, URTI
Official 
upper respiratory tract infection
aSevere TEAEs flexible-dose study [abdominal pain: OROS-MPH (n = 1); dry mouth: LDX (n = 1); vomiting: OROS-MPH (n = 1); influenza:
LDX (n = 1); pharyngitis streptococcal: LDX (n = 1); decreased appetite: LDX (n = 3); headache: OROS-MPH (n = 1); migraine: LDX (n = 1);
psychomotor hyperactivity: OROS-MPH (n = 1); somnolence: placebo (n = 1); aggression: LDX (n = 1); confusional state: placebo (n = 1); initial
the 
insomnia: LDX (n = 1) and OROS-MPH (n = 1); insomnia: LDX (n = 1) and OROS-MPH (n = 3); renal cyst: OROS-MPH (n = 1); cough:
placebo (n = 1); pleurisy: OROS-MPH (n = 1)]; forced-dose study [feeling abnormal: LDX (n = 1); viral infection: OROS-MPH (n = 1); wrist
fracture: OROS-MPH (n = 1); increased blood pressure: OROS-MPH (n = 1); headache: LDX (n = 1) and OROS-MPH (n = 1); anxiety: LDX
(n = 1); insomnia: OROS-MPH (n = 1); psychotic disorder: placebo (n = 1); dysmenorrhea: OROS-MPH (n = 1); orthostatic hypotension: OROS-
MPH (n = 1)]
under 
3.4 Safety and Tolerability
were reported in one participant receiving placebo (forced-
dose study: psychotic disorder), two participants receiving
3.4.1 Adverse Events
lisdexamfetamine [flexible-dose study: suicidal ideation
(n = 1); forced-dose study: suicidal ideation (n = 1)], and
In both studies, treatment-emergent AEs (TEAEs) occurred
two participants receiving OROS-MPH [flexible-dose
more frequently with lisdexamfetamine and OROS-MPH
study: renal cyst (n = 1); forced-dose study: appendicitis
than with placebo (Table 3). Most TEAEs were rated as
(n = 1)]. TEAEs leading to study discontinuation in two or
Released 
mild to moderate in intensity. Severe TEAEs in the flexi-
more participants with any treatment were decreased
ble-dose and forced-dose studies, respectively, were
appetite (n = 3), suicidal ideation (n = 2), and irritability
reported in 2.2 and 0.9% of participants receiving placebo,
(n = 2) with lisdexamfetamine in the flexible-dose study;
5.4 and 1.4% of those receiving lisdexamfetamine, and 3.8
suicidal ideation, dizziness, and palpitations (all n = 2) with
and 2.7% of those receiving OROS-MPH. Serious TEAEs
lisdexamfetamine in the forced-dose study; and insomnia,

---

1010
J. H. Newcorn et al.
Table 4 Summary of vital signs, weight, and body mass index at last on-treatment assessment, safety analysis set
Measure
Flexible-dose study
Forced-dose study
Placebo
LDX
OROS-MPH
Placebo
LDX
OROS-MPH
(n = 89)
(n = 179)
(n = 184)
(n = 106)
(n = 210)
(n = 216)
SBP, mmHg
Change from baseline at last on-
-0.8 ± 8.97
2.4 ± 9.46
0.4 ± 9.90
-1.5 ± 9.75
1.6 ± 9.65
2.6 ± 10.15
treatment assessment
SBP C 135 mmHg and increase
2 (2.2)
5 (2.8)
11 (6.0)
0
3 (1.4)
12 (5.6)
[ 10 mmHg from baseline at
any visit
1982
DBP, mmHg
Change from baseline at last on-
-1.2 ± 8.11
2.8 ± 8.41
2.2 ± 8.64
-0.4 ± 8.17
3.3 ± 8.11
3.3 ± 9.13
treatment assessment
DBP C 85 mmHg and increase [ 0
9 (5.0)
11 (6.0)
2 (1.9)
14 (6.7)
13 (6.0)
Act 
10 mmHg from baseline at any
visit
Pulse, bpm
Change from baseline at last on-
0.3 ± 11.32
4.7 ± 11.82
6.0 ± 10.52
2.0 ± 10.99
6.7 ± 12.78
7.6 ± 12.47
treatment assessment
Pulse C 110 bpm and increase [ 0
10 (5.6)
13 (7.1)
1 (0.9)
8 (3.8)
15 (6.9)
15 bpm from baseline at any
visit
Weight, kg
Change from baseline at last on-
1.14 ± 1.884
-1.96 ± 2.244
-1.34 ± 2.133
0.95 ± 1.728
-1.75 ± 2.070
-1.07 ± 2.259
treatment assessment
Information 
Decrease C 7% from baseline at
0
27 (15.1)
18 (9.8)
0
17 (8.1)
11 (5.1)
last on-treatment assessment
z scorea
0.441 ± 0.9814
0.225 ± 1.0046
0.296 ± 1.0542
0.396 ± 0.9831
0.274 ± 0.9973
0.387 ± 1.0614
Median z scorea
0.750
0.250
0.250
0.250
0.250
0.500
BMI, kg/m2
Change from baseline at last on-
0.44 ± 0.715
-0.70 ± 0.820
-0.47 ± 0.747
0.34 ± 0.629
-0.64 ± 0.740
-0.40 ± 0.785
treatment assessment
Official 
BMI \ 5th percentile for age and
1 (1.1)
6 (3.4)
5 (2.7)
2 (1.9)
10 (4.8)
4 (1.9)
sex at last on-treatment
assessment
the 
z scorea
0.520 ± 0.9264
0.096 ± 0.9902
0.285 ± 0.9766
0.401 ± 0.9665
0.236 ± 1.0070
0.363 ± 0.9929
Median z scorea
0.750
0.250
0.250
0.250
0.250
0.250
Data are presented as mean ± standard deviation or n (%) unless otherwise indicated
BMI body mass index, DBP diastolic blood pressure, LDX lisdexamfetamine dimesylate, OROS-MPH osmotic controlled-release methylphe-
nidate, SBP systolic blood pressure
under 
az scores derived from the Centers for Disease Control growth charts using the midpoint of each range in the charts for summarization purposes;
values larger than the highest weight or BMI listed in the growth charts were assigned a z score of 2.25, and values smaller than the lowest weight
or BMI listed were assigned a z score of -2.25
irritability, headache, nausea, vomiting, and decreased
(lisdexamfetamine and OROS-MPH), and dry mouth and
appetite (all n = 2) with OROS-MPH in the forced-dose
upper abdominal pain (lisdexamfetamine only) in the
study. TEAEs occurring in C 5% of participants that were
flexible-dose study (Table 3). No deaths occurred in either
also reported at two or more times the rate of placebo were
study.
decreased appetite, decreased weight, insomnia, initial
Released 
insomnia, dry mouth, and nasopharyngitis (lisdexamfe-
3.4.2 Vital Signs
tamine and OROS-MPH), irritability and dizziness (lis-
dexamfetamine only), and increased heart rate (OROS-
At the last on-treatment assessment, mean SBP and DBP
MPH only) in the forced-dose study and decreased appe-
increased relative to baseline with lisdexamfetamine and
tite,
decreased
weight,
insomnia,
and
dizziness
OROS-MPH and decreased with placebo in both studies

---

LDX vs. OROS-MPH in Adolescents With ADHD
1011
(Table 4). Mean increases in pulse from baseline were
stimulants (e.g., lisdexamfetamine) may have superior
greater with lisdexamfetamine and OROS-MPH than with
efficacy to methylphenidate-based stimulants (e.g., OROS-
placebo in both studies. Vital sign outlier analyses are
MPH) at the dosages used in these studies [7, 10, 11].
summarized in Table 4.
However, the ES for the differences between lisdexamfe-
At the last on-treatment assessment, mean decreases in
tamine and OROS-MPH (-0.33 and -0.20 for ADHD-RS-
weight and BMI were observed with lisdexamfetamine and
IV total score change from baseline in the forced-dose and
OROS-MPH, and mean increases were observed with
flexible-dose studies, respectively) was lower than the
placebo (Table 4). Median z scores were positive for all
estimated 0.35 for which the studies were powered. This
treatments, indicating that weight and BMI in [ 50% of
ES, which would represent a large difference between two
participants exceeded the mean for the CDC age- and sex-
active medications, fell short of significance in the flexible-
matched population. Bodyweight outlier analyses are
dose study. This finding is perhaps not surprising because
1982
summarized in Table 4.
forced-dose titration is generally considered better able to
detect differences between active medications than flexi-
3.4.3 Columbia-Suicide Severity Rating Scale
ble-dose titration studies, which rely on subjective clinical
Act 
judgment and do not necessarily offer optimal doses to all
On the C-SSRS, no episodes of suicidal behavior were
participants.
reported during double-blind treatment or follow-up in
These results also partially (but not fully) confirm
either study. Three participants reported nonsuicidal self-
findings from a post hoc analysis comparing lisdexamfe-
injurious behavior (flexible-dose study: OROS-MPH, n = 1
tamine and OROS-MPH in a 7-week, double-blind, flexi-
each at weeks 1 and 4; forced-dose study: lisdexamfe-
ble-dose study in children and adolescents with ADHD,
tamine, n = 1 at week 5), and three participants reported
which found that lisdexamfetamine was statistically supe-
active suicidal ideation with any method (flexible-dose
rior to OROS-MPH in reducing ADHD-RS-IV total score
study: lisdexamfetamine, n = 1 at week 2; forced-dose
(ES 0.54) and in producing global improvement on the
study: placebo, n = 1 at week 5; lisdexamfetamine, n = 1 at
CGI-I [12]. However, as indicated earlier, the latter study
Information 
week 3 that resulted in discontinuation) during double-
was conducted in Europe and used a maximum OROS-
blind treatment. The relationship of these events to treat-
MPH dose of 54 mg/day; it also enrolled children and
ment was not assessed.
adolescents rather than adolescents only. The different
findings seen between the prior European study and the
current studies could be partially accounted for by the
4 Discussion
lower OROS-MPH dose used in the European study, the
focus on adolescents in the current studies, and/or other
Official 
This report describes two large, randomized, double-blind,
issues related to study design and implementation.
placebo-controlled studies that directly compared the effi-
The safety and tolerability profiles of lisdexamfetamine
cacy, safety, and tolerability of lisdexamfetamine and
and OROS-MPH were consistent with findings from pub-
the 
OROS-MPH in adolescents with ADHD. To our knowl-
lished placebo-controlled studies in children and/or ado-
edge, these studies constitute the largest head-to-head
lescents with ADHD [17–19]. In the flexible-dose study,
comparison trials of amphetamine and methylphenidate
the overall frequency of TEAEs was comparable between
conducted to date. As measured by ADHD-RS-IV total
active treatments, and the frequencies of severe TEAEs and
score and dichotomized CGI-I, lisdexamfetamine was sta-
TEAEs leading to discontinuation were numerically higher
under 
tistically superior to OROS-MPH in the forced-dose study
with lisdexamfetamine than with OROS-MPH (note that
but not the flexible-dose study, though there was a
the AE data in the two studies are based solely on
numerically larger ES for lisdexamfetamine in that study as
descriptive statistics and there was no significance testing).
well. As previously reported in individual trials [17–19],
In the forced-dose study, frequencies of any TEAEs and
reviews [4], and meta-analyses [6–8], lisdexamfetamine
TEAEs leading to discontinuation were numerically higher
and OROS-MPH both exhibited superior efficacy versus
with lisdexamfetamine, but the frequency of severe TEAEs
placebo, supporting the assay sensitivity of the studies and
was numerically lower with lisdexamfetamine. Heart rate
the use of amphetamine or methylphenidate classes for the
increases were numerically larger with OROS-MPH than
treatment of ADHD.
with lisdexamfetamine and weight decreases were numer-
Released 
The primary efficacy findings reported here partially
ically larger with lisdexamfetamine than with OROS-MPH
support previous indirect comparisons of lisdexamfetamine
in both studies. Blood pressure changes for lisdexamfe-
and OROS-MPH [7, 10] in particular, and of the amphe-
tamine versus OROS-MPH were less consistent across
tamine and methylphenidate stimulant classes in general
studies; increases from baseline in SBP and DBP were
[11], which have suggested that amphetamine-based
numerically greater with lisdexamfetamine in the flexible-

---

1012
J. H. Newcorn et al.
dose study, and increases in SBP were numerically greater
methylphenidate formulations. (4) These studies only
with OROS-MPH in the forced-dose study.
included individuals who were not satisfied with their
What is the clinical take-home message of these studies?
current ADHD therapy and who had not previously failed
The primary findings reported here (small but inconsistent
an adequate course of treatment with amphetamine-based
ESs favoring lisdexamfetamine over OROS-MPH and
or methylphenidate-based agents. Therefore, the findings
slightly higher rates of TEAEs and TEAEs leading to
may overestimate the magnitude of response and/or toler-
discontinuation with lisdexamfetamine) are consistent with
ability of either or both treatments. (5) Lisdexamfetamine
the conclusion that lisdexamfetamine may be somewhat
was not available in some countries when the forced-dose
more efficacious than OROS-MPH at clinically approved
study was conducted. As such, it is theoretically possible
doses, though with perhaps slightly higher AE rates (which
that selection bias could have resulted in the preferential
may either reflect characteristics of the compound or the
enrollment of a population that did not respond optimally
1982
relatively higher potency of approved doses). Taking a
to methylphenidate. (6) The recommended upper dose limit
broader view, and considering the robust improvement
of OROS-MPH is 90 mg/day in adolescents in the Cana-
over placebo and high degree of tolerability seen with both
dian ADHD practice guidelines [20], and it is theoretically
Act 
medications, one can conclude that both lisdexamfetamine
possible that the use of higher OROS-MPH doses in these
and OROS-MPH are highly efficacious in treating adoles-
studies may have resulted in a larger treatment response
cents with ADHD and are generally well tolerated. For
(though it is also possible that this might have also resulted
clinicians in countries where amphetamine use has histor-
in higher rates of AEs). However, this approach would
ically been less common, or where amphetamine formu-
involve dosing above the FDA-recommended maximum in
lations such as lisdexamfetamine are now first being
the USA (72 mg/day) and the maximum European
approved, this is important because it demonstrates that
approved dose (54 mg/day). The doses of the two medi-
either stimulant class can be used with confidence (as is the
cations used in these trials were based on FDA guidelines,
current US practice). It is also important for patients who
and we can only comment here on the doses studied. (7)
do not exhibit a sufficient response to or who do not tol-
Comparisons of the safety and tolerability findings between
Information 
erate treatment with a given stimulant class (either
lisdexamfetamine and OROS-MPH should be considered
amphetamine or methylphenidate), because switching such
with caution because the studies were not powered for
patients to the alternative stimulant class may produce a
statistical comparison of these endpoints, and the reported
more robust and/or better tolerated clinical response.
data are descriptive.
Because these studies were not designed as crossover
studies, information on individual response to ampheta-
mine versus methylphenidate cannot be inferred. However,
5 Conclusions
Official 
taken together with findings from other studies reporting
that a fairly large proportion of patients have a preferential
Lisdexamfetamine was statistically superior to OROS-
response to amphetamine or methylphenidate [3], with
MPH in adolescents with ADHD in a forced-dose design
the 
current US treatment guidelines from AACAP, and with
study
(lisdexamfetamine
70 mg/day;
OROS-MPH
the NICE guidelines, these results suggest that trying dif-
72 mg/day), as measured by ADHD-RS-IV total score and
ferent stimulant classes to optimize response and tolera-
dichotomized CGI-I score, but not in a flexible-dose design
bility is reasonable and important.
study. Confirming assay sensitivity, both lisdexamfetamine
These findings should be considered in light of several
and OROS-MPH were statistically superior to placebo in
under 
limitations that could impact their generalizability. (1) It is
reducing ADHD symptoms and improving overall ADHD
not possible to draw inferences regarding the long-term
severity in both studies. The safety and tolerability of lis-
effectiveness of lisdexamfetamine versus OROS-MPH on
dexamfetamine and OROS-MPH were generally consistent
ADHD symptomatology or functional outcomes, or on
with previous reports. Findings from these acute treatment
differences in long-term safety and tolerability of either
studies underscore the robust efficacy of lisdexamfetamine
medication based on these 6-week and 8-week studies. (2)
and OROS-MPH in particular, and of the amphetamine and
Both studies excluded individuals with comorbid Axis I
methylphenidate stimulant classes in general, in adoles-
and II psychiatric conditions (except oppositional defiant
cents with ADHD, and support professional guidelines that
disorder). Because comorbid psychiatric conditions are
advise that both classes can be used as first-line treatments
Released 
often observed in adolescents with ADHD, the generaliz-
in this population.
ability of these findings to the broader population is
unclear. (3) These studies only examined the comparative
Acknowledgements Although the sponsor was involved in the study
design, collection, management, analysis, interpretation, and fact
efficacy of lisdexamfetamine and OROS-MPH, so the
checking of the data, the decision to submit for publication in CNS
findings cannot be extrapolated to other amphetamine or

---

LDX vs. OROS-MPH in Adolescents With ADHD
1013
Drugs was made by the authors. Jeffrey Newcorn, the lead author and
authorized representative must have provided informed consent and
primary investigator, had full access to all study data and takes
been willing and able to comply with all study requirements.
responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data
analysis. The authors would like to acknowledge Lisa Politza, BS (a
Open Access This article is distributed under the terms of the
former employee of Shire), for her insightful comments during the
Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International
development of this manuscript. Under the direction of the authors,
License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), which per-
Stefan Kolata, PhD (a former employee of Complete Healthcare
mits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any
Communications, LLC [CHC], an ICON plc Company; West Chester,
medium, provided you give appropriate credit to the original
PA), and Craig Slawecki, PhD (a current employee of CHC), pro-
author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons
vided writing assistance for this manuscript. Editorial assistance in
license, and indicate if changes were made.
formatting, proofreading, copyediting, and fact checking was also
provided by CHC.
Compliance with Ethical Standards
References
1982
Funding The clinical research described in this paper was funded by
1. Atkinson M, Hollis C. NICE guideline: attention deficit hyper-
Shire Development LLC (Lexington, MA, USA). Shire Development
activity
disorder.
Arch
Dis
Child
Educ
Pract
Ed.
LLC also provided funding to CHC for support in writing and editing
Act 
2010;95(1):24–7.
this manuscript and provided the funding for the open access fee for
2. Subcommittee
on
Attention-Deficit/Hyperactivity
Disorder
this paper. The sponsor, Shire Development LLC, was involved in the
Steering Committee on Quality Improvement and Management.
study design, data collection and analysis, and data interpretation. The
ADHD: clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation,
sponsor was also involved in the writing of the manuscript and in the
and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in chil-
decision to submit the article for publication, but the final content and
dren and adolescents. Pediatrics. 2011;128(5):1007–22.
decision to submit the manuscript to CNS Drugs was made by the
3. Stein MA, Waldman ID, Charney E, et al. Dose effects and
authors.
comparative effectiveness of extended release dexmethylpheni-
date and mixed amphetamine salts. J Child Adolesc Psy-
Conflicts of interest Jeffrey Newcorn has been an advisor and/or
chopharmacol. 2011;21(6):581–8.
consultant to Arbor, Akili Interactive, Alcobra, Enzymotec, Iron-
4. Arnold LE. Methylphenidate vs. amphetamine: Comparative
shore, KemPharm, Lundbeck, Medici, Neos, NLS, Pearson, Shire,
review. J Atten Disord. 2000;3(4):200–2011.
Sunovion, and Supernus and has received research support from
5. Pliszka S. AACAP Work Group on Quality Issues. Practice
Information 
Enzymotec, Lundbeck, and Shire. Peter Nagy has served on an
parameter for the assessment and treatment of children and
advisory board for Lilly Hungaria and Medice and has received
adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am
research support from the Tourette Syndrome Association of the
Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007;46(7):894–921.
USA, the Hungarian Ministry of Education, the National Develop-
6. Faraone SV, Buitelaar J. Comparing the efficacy of stimulants for
ment Agency of Hungary, Otsuka, and Shire Pharmaceuticals. Ann
ADHD in children and adolescents using meta-analysis. Eur
Childress has been a consultant for Arbor, Ironshore, Neos, Next-
Child Adolesc Psychiatry. 2010;19(4):353–64.
Wave
Pharmaceuticals,
Novartis
Pharmaceutical
Corporation,
7. Stuhec M, Munda B, Svab V, et al. Comparative efficacy and
Rhodes, and Shire Pharmaceuticals; has served as a speaker for Arbor,
acceptability of atomoxetine, lisdexamfetamine, bupropion and
Official 
Bristol-Myers Squibb, Novartis Pharmaceutical Corporation, Pfizer,
methylphenidate in treatment of attention deficit hyperactivity
Shire Pharmaceuticals, and Shionogi; has received research support
disorder in children and adolescents: a meta-analysis with focus
from Arbor, Bristol-Myers Squibb, Forest Research Institute, Iron-
on bupropion. J Affect Disord. 2015;178:149–59.
shore, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development,
8. Joseph A, Ayyagari R, Xie M, et al. Comparative efficacy and
the 
Lilly USA, LLC, Medgenics, Neos, Neurovance, NextWave Phar-
safety of attention-deficit/hyperactivity disorder pharmacothera-
maceuticals, Novartis Pharmaceutical Corporation, Noven, Otsuka,
pies, including guanfacine extended release: a mixed treatment
Pfizer, Purdue, Rhodes, Sepracor Inc, Shire Pharmaceuticals, Shio-
comparison. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2017;26(8):875–97.
nogi, Sunovion, Theravance, and Tris; and has served on advisory
9. Catala-Lopez F, Hutton B, Nunez-Beltran A, et al. The phar-
boards for Arbor, Ironshore, Neos, Pfizer¸ Rhodes, and Shionogi.
macological and non-pharmacological treatment of attention
Glen Frick is a former employee of Shire Development LLC and
deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a sys-
holds stock/stock options in Shire. Brian Yan is an employee of Shire
tematic review with network meta-analyses of randomised trials.
under 
Development LLC and holds stock/stock options in Shire. Steven
PLoS One. 2017;12(7):e0180355.
Pliszka has received research support from Ironshore, Shire, and
10. Roskell NS, Setyawan J, Zimovetz EA, et al. Systematic evidence
Purdue University; has received consulting fees or an honorarium
synthesis of treatments for ADHD in children and adolescents:
from Ironshore; and has served as an expert witness for Janssen.
indirect
treatment
comparisons
of
lisdexamfetamine
with
methylphenidate
and
atomoxetine.
Curr
Med
Res
Opin.
Ethical approval and informed consent Each study was conducted
2014;30(8):1673–85.
in accordance with the International Conference on Harmonisation of
11. Pliszka SR, Browne RG, Olvera RL, et al. A double-blind, pla-
Good Clinical Practice and the Declaration of Helsinki. Study pro-
cebo-controlled study of Adderall and methylphenidate in the
tocols and related information were approved by either a central
treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad
review board or institution specific review boards and appropriate
Child Adolesc Psychiatry. 2000;39(5):619–26.
Released 
regulatory agencies (US FDA, Therapeutic Product Directorate of
12. Soutullo C, Banaschewski T, Lecendreux M, et al. A post hoc
Canada, Medical Products Agency of Sweden, Medical Research
comparison of the effects of lisdexamfetamine dimesylate and
Council of Hungary, The Federal Institute for Drugs and Medical
osmotic-release oral system methylphenidate on symptoms of
Devices [Bundesinstitut fu¨r Arzneimittel und Medizinprodukte] of
attention-deficit hyperactivity disorder in children and adoles-
Germany) before study initiation. The participant’s parent or legally
cents. CNS Drugs. 2013;27(9):743–51.

---

1014
J. H. Newcorn et al.
13. Kaufman J, Birmaher B, Brent D, et al. Schedule for affective
17. Findling RL, Childress AC, Cutler AJ, et al. Efficacy and safety
disorders and schizophrenia for school-age children-present and
of lisdexamfetamine dimesylate in adolescents with attention-
lifetime version (K-SADS-PL): initial reliability and validity
deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psy-
data. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997;36(7):980–8.
chiatry. 2011;50(4):395–405.
14. DuPaul GJ, Power TJ, Anastopoulos AD, et al. ADHD rating
18. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, et al. Atomoxetine and
scale-IV: checklists, norms, and clinical interpretation. New
osmotically released methylphenidate for the treatment of atten-
York: Guilford Press; 1998.
tion deficit hyperactivity disorder: acute comparison and differ-
15. Guy W. Clinical Global Impressions. Rockville, MD: US
ential response. Am J Psychiatry. 2008;165(6):721–30.
Department of Health, Education, and Welfare; Public Health
19. Wolraich ML, Greenhill LL, Pelham W, et al. Randomized, controlled
Service; Alcohol, Drug Abuse and Mental Health Administration;
trial of oros methylphenidate once a day in children with attention-
NIMH Psychopharmacology Research Branch; 1976.
deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics. 2001;108(4):883–92.
16. Posner K, Brent D, Lucas C, et al. Columbia-suicide severity
20. Canadian Attention Deficit Hyperactivity Disorder Resource
rating scale. http://www.cssrs.columbia.edu/scale_versions.html.
Alliance (CADDRA). Canadian ADHD Practice Guidelines,
Accessed 7 June 2016.
Third Edition. Toronto, ON, Canada: CADDRA; 2011.
1982
Act 
Information 
Official 
the 
under 
Released 

---